研究背景：

骨转移是晚期肺癌、乳腺癌等恶性肿瘤的常见并发症，约60-84%的患者会因溶骨性病变引发骨癌痛（Bone Cancer Pain, BCP）。目前临床治疗（如阿片类药物、双膦酸盐）等仅针对单一机制，镇痛效果有限且可能加速肿瘤进展。G蛋白偶联受体37（GPR37）在神经和免疫系统中广泛表达，研究表明通过神经保护素D1（NPD1）或青蒿琥酯（ARU）激活GPR37可显著提高体外培养的腹膜巨噬细胞的吞噬活性，进一步缓解炎症性疼痛和感染性疼痛，但其在BCP中的作用尚未明确。

文章概述：

天津医科大学肿瘤医院王凯元、尹毅青团队与深圳大学罗裕辉团队合作于Advanced Science发表了关于GPR37激动剂缓解骨癌痛机制的研究成果，揭示了GPR37作为骨转移患者癌痛治疗新靶点的潜力。

图文导读

图1

图2

GPR37激动剂可快速、持续性缓解骨癌痛并恢复运动功能

研究发现，向骨癌痛小鼠模型单次鞘内注射NPD1或ARU后，Von Frey测试及丙酮响应实验显示GPR37被激活后的0.5、1、3和5小时疼痛显著减轻；连续12天腹腔注射后，于第7、10、14天行为学测试表明NPD1或ARU治疗显著减轻了机械性异常痛，旷场实验证明相较于造模组，治疗组的运动距离和速度显著增加。结果显示，GPR37激动剂可快速、持续性缓解骨癌痛并恢复运动功能。

图3

图4

NPD1治疗后的疼痛缓解和骨保护作用依赖GPR37

为验证NPD1和ARU的保护作用是否依赖于GPR37，研究者将LLC细胞植入野生型（WT）小鼠和GPR37敲除(Gpr37-/-)小鼠来构建BCP模型,在肿瘤接种后第3至14天静脉注射载体或NPD1。结果表明NPD1在WT小鼠中显著减轻机械痛和冷痛，但在Gpr37-/-小鼠中无缓解作用。进一步研究发现BCP小鼠背根神经节（DRG）中GPR37表达增加，通过RNAscope和免疫染色检测了BCP小鼠DRG中GPR37的表达，与对照小鼠相比，BCP小鼠DRG神经元中GPR37 mRNA表达显著增加。在该结果基础上，研究者利用膜片钳技术发现NPD1和ARU通过GPR37直接降低了BCP小鼠DRG神经元的高兴奋性。

图5

GPR37激动剂通过IL-10抑制破骨细胞生成保护骨组织

研究团队深入探究了GPR37激活对破骨细胞分化的调控机制。免疫染色证实GPR37在小鼠单核/巨噬细胞系RAW 264.7细胞和骨髓来源巨噬细胞（BMDM）中高表达，这些细胞是破骨前体细胞。在LLC骨癌模型中，连续NPD1或ARU治疗显著减少了肿瘤股骨远端的破骨细胞数量，血清骨吸收标志物CTX-I水平也显著降低，这表明NPD1和ARU通过直接抑制癌症诱导的破骨细胞生成来抑制溶解性骨破坏。

体外实验进一步揭示， NPD1或ARU处理显著抑制了TRAP阳性多核破骨细胞的形成，这种抑制作用完全依赖于GPR37。机制研究发现NPD1和ARU与巨噬细胞中GPR37结合后，显著促进抗炎细胞因子IL-10的释放，使用IL-10中和抗体可逆转ARU对破骨细胞分化的抑制作用，证实IL-10是GPR37激活抑制破骨细胞生成的关键介质。

图6

β-arrestin 2介导GPR37下游的IL-10产生和神经元兴奋性调节

研究揭示了GPR37激活的双重作用机制：在巨噬细胞中，NPD1或ARU作用于GPR37，通过募集β-arrestin 2促进IL-10的释放，进一步抑制癌症诱导的破骨细胞生成；在DRG神经元和脊髓背角传入末端，GPR37直接激活以β-arrestin 2依赖的方式抑制动作电位放电和sEPSCs频率，从而抑制癌症诱导的神经元兴奋性。

图7

血浆NPD1水平与骨癌痛呈负相关

研究者测量了骨转移癌症患者血浆中的内源性NPD1水平，发现其与疼痛强度和骨吸收标志物CTX-Ⅰ呈负相关。血浆NPD1水平可作为评估转移性癌症患者骨破坏程度的潜在标志物。

图8

文章揭示了GPR37在巨噬细胞和骨髓细胞中作为破骨前细胞在调节破骨细胞分化中的作用。GPR37通过释放IL-10抑制TME中破骨细胞的过度激活，从而减轻了癌症诱导的骨破坏。此外，作者发现β-arrestin 2是促进IL-10释放和抑制破骨细胞的重要下游介质。这些发现突出了β-arrestin 2在调节免疫反应和伤害感受中的作用，并完成了GPR37信号通路在调节癌症相关骨痛中的信号级联。

本研究发现NPD1或ARU激活GPR37可以减轻急性和持续性BCP，GPR37的激活也可以防止癌症引起的骨破坏，这些发现表明GPR37是BCP外周和中枢机制结合的常见治疗点，在骨转移疼痛方面有很好的应用前景。NPD1可以减轻骨痛和骨破坏，在骨转移的癌症患者中血浆内源性NPD1水平与疼痛强度呈负相关，血浆NPD1水平可作为评估转移性癌症患者骨破坏程度的潜在标志物。

论文信息：

GPR37 Activation Alleviates Bone Cancer Pain via the Inhibition of Osteoclastogenesis and Neuronal Hyperexcitability

Kaiyuan Wang*, Yongfang Zhang, Ruichen Shu, Limei Yuan, Huifang Tu, Shengran Wang, Bo Ni, Yi-Fan Zhang, Changyu Jiang, Yuhui Luo*, Yiqing Yin*

Advanced Science

DOI:10.1002/advs.202417367

原文链接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202417367

期刊介绍：

Advanced Science 是 Wiley旗舰期刊 Advanced 系列中的一种完全开放获取的跨学科科学期刊，发表材料科学、物理、化学、医学、生命科学、环境科学、工程和社会科学等领域的前沿基础和应用研究。我们的使命是通过开放获取出版，使前沿创新的科学研究具有更广泛的可访问性。Wiley 的 Advanced 系列是全球公认的高影响力期刊系列，传播来自资深和青年研究人员的科学成果，帮助他们实现使命并扩大科学发现的影响力。

Advanced Science 2025年影响因子为14.1，五年平均影响因子为15.6，期刊引文指标1.74，CiteScore 为 18.1。在 2025年中国科学院院文献情报中心期刊分区表中，Advanced Science 入选综合类期刊一区TOP。

Advanced Portfolio最新动态：

Advanced Oncology 是一本聚焦肿瘤学全领域的开放获取期刊——从基础癌症生物学到转化医学，再到临床实践，均属于其发表范畴。我们致力于发表突破性癌症研究，探索未知领域，推动科学发现向临床价值转化，为全球癌症研究者和肿瘤学家搭建知识共享平台。AdvancedOncology 现已正式开放投稿，欢迎赐稿!