论文题目：Manganese-doped metal-organic frameworks as a multifunctional agent for targeted diagnosis and therapy in nasopharyngeal carcinoma

期刊：Advanced Powder Materials

DOI：https://doi.org/10.1016/j.apmate.2026.100441

微信链接：https://mp.weixin.qq.com/s/5FLpqY_veTiPqnfQlAiORw

本研究制备了一种基于ZIF-8纳米材料并可靶向结合整合素αvβ3的磁共振、荧光双模态成像诊疗剂cRGD-Cy5.5@Mn-ZIF-8/5-FU。该诊疗剂对人鼻咽癌细胞及裸鼠鼻咽癌移植瘤模型均具备优异的治疗效果。

01 文章摘要

尽管优化放化疗方案提升了鼻咽癌患者生存率，但临床仍面临诸多难题，包括复发与转移病灶难以早期检出、放疗易造成附带损伤等问题。尤其在鼻咽癌诱导化疗阶段，药物靶向递送至关重要，既可提升肿瘤靶向给药效率、降低全身毒副作用，还能克服 EB 病毒相关病例中分子通路介导的耐药机制。因此，研发靶向诊疗一体化多功能制剂具有重要研究价值。本文构建一种粉末基纳米诊疗平台cRGD-Cy5.5@Mn-ZIF-8/5-FU，该材料对鼻咽癌具备优异治疗效果。此多功能体系兼具三重特性：1) 搭载靶向整合素αvβ3的环状精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸多肽，可特异性归巢至肿瘤组织；2) 具备双模态成像能力，依托锰离子实现磁共振成像、借助Cy5.5荧光基团完成近红外荧光成像；3) 包载5-FU用于化学治疗。临床前实验证实，该纳米制剂可选择性富集于肿瘤部位，且全身毒性较低。相较于游离5-FU与非靶向Mn-ZIF-8/5-FU对照组，该平台可显著抑制鼻咽癌肿瘤增殖，具备可靠靶向作用。该一体化体系可同步实现荧光-磁共振实时肿瘤显像与病灶治疗。本研究提出一种具备临床转化潜力的粉末基鼻咽癌诊疗制剂，单一组分即可实现精准诊断与同步治疗，有效攻克肿瘤耐药及转移监测难题，也为鼻咽癌联合多种化疗药物治疗搭建了新型纳米研究平台。

02 研究背景

鼻咽癌是华南及东南亚高发的头颈部恶性肿瘤，现有放化疗手段仍无法有效规避肿瘤复发、远处转移等问题。临床治疗普遍存在药物靶向性差、毒副作用强、EB病毒耐药、早期诊断困难及放疗损伤等弊端，极大限制了治疗预后，亟需发展集靶向诊断与精准治疗于一体的一体化诊疗技术。ZIF-8纳米材料生物相容性优异，具备肿瘤微环境酸响应释药特性，且合成简便。锰离子掺杂可赋予其稳定的磁共振成像性能，相较于传统钆基造影剂，锰离子毒性更低、弛豫效果更佳。同时，鼻咽癌一线化疗药5-FU存在代谢快、富集率低、毒性大等特点，需依托纳米载体实现高效递送。整合素αvβ3在鼻咽癌组织中特异性高表达，cRGD多肽可与其靶向结合，实现药物在肿瘤部位的精准富集。

基于此，本研究构建cRGD-Cy5.5@Mn-ZIF-8/5-FU纳米诊疗平台（图1）。该平台融合靶向、双模态成像与化疗功能，可实现鼻咽癌主动靶向成像与精准治疗。体内外实验验证其理化性能与生物相容性良好，可有效靶向肿瘤并显著抑制其生长。该一体化策略为解决鼻咽癌复发、转移及耐药问题提供了新型纳米诊疗方案。

图1. 实验流程图：材料制备、双模态成像表征及鼻咽癌治疗效果评估

03 创新点

(1) 多功能纳米平台的构建与性能优势：构建锰掺杂ZIF-8基一体化纳米平台，同步负载靶向多肽、荧光探针与化疗药物，兼顾成像与肿瘤治疗双重功能，材料合成简便且理化性质稳定。

(2) 双模态成像与主动靶向富集机制：利用cRGD多肽特异性识别鼻咽癌细胞高表达的整合素αvβ3，实现肿瘤主动靶向富集；依托锰离子与荧光基团，达成磁共振-荧光双模态精准成像，便于病灶实时监测。

(3) 诊疗增效优势与临床应用价值：有效改善5-FU靶向性差、毒副作用强的缺陷，抑瘤效果显著且生物安全性高；为鼻咽癌个体化诊疗提供新方案，也为同类高表达整合素肿瘤的粉体诊疗材料研发提供参考依据。

04 文章概述

(1) cRGD-Cy5.5@Mn-ZIF-8/5-FU的材料理化特性与细胞毒性分析

室温下水相合成ZIF-8并经离子交换制得锰掺杂产物Mn-ZIF-8，依次负载5-FU与靶向多肽cRGD，通过氨基改性实现材料与荧光分子的键合组装得到cRGD-Cy5.5@Mn-ZIF-8/5-FU。各项表征测试可全面探明诊疗材料的结构、组分与生物安全属性，能够精准验证材料改性组装效果，同时评价成像能力与细胞生物相容性。本研究分别采用红外光谱、热重分析、X-射线衍射开展物相结构表征，结合磁共振成像测试分析成像性能，并通过细胞实验评估生物毒性（图2）。通过多维度理化检测与细胞活性验证，可有效证实目标材料结构成功构筑、成像性能优良且生物毒性较低。

图2. (a) cRGD-Cy5.5@Mn-ZIF-8/5-FU及其各前驱材料的傅里叶变换红外光谱图；(b) cRGD-Cy5.5@Mn-ZIF-8/5-FU及其各前驱材料的热重分析曲线图；(c) 各类纳米颗粒的粉末X-射线衍射图谱；(d, e) 浓度为5~800 μg/ml的cRGD-Cy5.5@Mn-ZIF-8/5-FU的磁共振T1加权成像结果、纵向弛豫率拟合曲线图；(f) 人脐静脉内皮细胞经不同浓度cRGD-Cy5.5@Mn-ZIF-8/5-FU孵育后的细胞存活率图

(2) cRGD-Cy5.5@Mn-ZIF-8/5-FU的体外成像

通过体外荧光成像（图3）与磁共振成像（MRI）（图4）实验，探究了cRGD-Cy5.5@Mn-ZIF-8/5-FU的靶向成像性能。实验以高表达整合素αvβ3的人脐静脉内皮细胞、鼻咽癌细胞为阳性模型，以低表达该蛋白的乳腺正常细胞为阴性模型，并设置多肽竞争性抑制对照。结果显示，阳性细胞可特异性摄取该制剂，呈现更强的荧光与T1WI磁共振信号、更短弛豫时间，阴性细胞则无明显成像差异。该结果证实制剂可与整合素αvβ3特异性结合，具备优异主动靶向成像能力。本研究弥补了鼻咽癌细胞αvβ3表达及靶向效率的研究空白，且该制剂可实现药物时空可控释放。

图3. cRGD-Cy5.5@Mn-ZIF-8/5-FU对鼻咽癌细胞的体外靶向荧光成像性能

(a, b) 荧光显微镜下观察cRGD-Cy5.5@Mn-ZIF-8/5-FU在体外对HUVEC、MCF-10A、CNE-2及HNE-1的靶向结合情况；(c–e) 采用Image J软件定量分析经该靶向诊疗剂孵育后上述四种细胞的免疫荧光数据图

图4. cRGD-Cy5.5@Mn-ZIF-8/5-FU对鼻咽癌细胞的体外靶向磁共振成像性能

(a) HUVEC、HNE-1及MCF-10A经该靶向诊疗剂孵育后的T1加权磁共振成像图；(b, c) 三种细胞经该靶向诊疗剂处理后的T1弛豫时间定量统计结果图

(3) cRGD-Cy5.5@Mn-ZIF-8/5-FU的体内成像与生物分布

基于HNE-1荷瘤小鼠模型，探究了cRGD-Cy5.5@Mn-ZIF-8/5-FU的体内成像性能与生物分布特征（图5）。体内荧光成像与MRI结果表明，该诊疗剂可靶向富集于鼻咽癌组织，给药12 h时肿瘤荧光信号与T1WI增强效果达到峰值，实现高效的荧光、MRI双模态靶向成像，可精准定位肿瘤及潜在复发病灶。生物分布实验证实，cRGD修饰可显著提升诊疗剂的肿瘤蓄积能力，同时降低其在正常组织的非特异性分布。该纳米诊疗剂可在体内逐步降解并快速代谢排出，给药14 d后脏器残留量极低，具备极低的长期体内毒性，生物安全性良好。

图5. cRGD-Cy5.5@Mn-ZIF-8/5-F的体内荧光、磁共振双模态成像及生物分布

(a, b) cRGD-Cy5.5@Mn-ZIF-8/5-FU 作用于荷瘤小鼠的体内荧光成像图和磁共振成像图；(c) 荷瘤小鼠注射RGD-Cy5.5@Mn-ZIF-8/5-FU后的T1弛豫时间定量分析图；(d) 注射Mn-ZIF-8/5-FU与cRGD-Cy5.5@Mn-ZIF-8/5-FU 12 h后，荷瘤小鼠体内锰元素的生物分布情况；(e) 正常小鼠注射cRGD-Cy5.5@Mn-ZIF-8/5-FU后1 d、7 d及14 d的体内重要器官锰离子残留含量

(4) cRGD-Cy5.5@Mn-ZIF-8/5-FU抗鼻咽癌性能研究

通过体内外实验系统评价了cRGD-Cy5.5@Mn-ZIF-8/5-FU的抗鼻咽癌疗效（图6和图7）。该诊疗剂具有显著pH响应释药特性，可在肿瘤弱酸性微环境中高效、持续释放5-FU。得益于cRGD靶向修饰，诊疗剂可特异性识别整合素αvβ3阳性鼻咽癌细胞，抗肿瘤增殖效果显著优于游离5-FU及未修饰纳米载体。体内实验证实，该诊疗剂可有效抑制肿瘤生长，通过抑制肿瘤增殖、诱导细胞凋亡、阻断血管生成并促进T细胞浸润的多重协同机制发挥抗肿瘤作用。小鼠主要脏器组织未见明显病理损伤，表明该制剂生物相容性好、体内毒性低，为鼻咽癌安全高效靶向化疗提供了新型纳米平台。

图6. cRGD-Cy5.5@Mn-ZIF-8/5-FU及其前驱材料对鼻咽癌细胞及荷瘤小鼠的抗肿瘤性能

(a, b) Mn-ZIF-8、游离5-FU、Mn-ZIF-8/5-FU及cRGD-Cy5.5@Mn-ZIF-8/5-FU分别对HNE-1、CNE-2细胞活力的影响；(c) 经PBS、游离5-FU、Mn-ZIF-8/5-FU及cRGD-Cy5.5@Mn-ZIF-8/5-FU尾静脉注射处理后小鼠的肿瘤体积变化；(d) 各组小鼠的生存概率；(e) 治疗14 d后肿瘤组织的H&E染色切片图

图7. (a) 四组小鼠肿瘤组织中Ki67、CD31、TUNEL及CD3指标的代表性免疫组化与免疫荧光染色结果；(b) 四组肿瘤组织中各指标的定量统计分析图

05 启示

本研究揭示了精准递药是鼻咽癌靶向治疗关键，成功构建了一种兼具双模态成像与高效抗肿瘤性能的多功能纳米诊疗粉末材料，为传统鼻咽癌诊疗靶向性差、成像精准度不足、治疗效果有限的难题提供了解决方案。该研究不仅为鼻咽癌安全高效的个性化诊疗提供了优质候选材料，也为高表达整合素αvβ3恶性肿瘤的多功能纳米造影剂与诊疗粉末材料的设计、开发及临床转化提供了新思路。

引用信息：Meiai Liao, Rong Wang, Haifeng Zheng, Guangrui Lai, Haoling He, Hao-Jie Zhang, Yi-Jie Zhou, Jie Wu, Bihong T. Chen, Xiao-Ping Zhou, Muliang Jiang, Manganese-doped metal-organic frameworks as a multifunctional agent for targeted diagnosis and therapy in nasopharyngeal carcinoma. Adv. Powder Mater. 6(2027)100441. https://doi.org/10.1016/j.apmate.2026.100441

扫二维码 查看全文

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2772834X26000497