论文标题：IFN γ and the IFN γ Signaling Pathways in Merkel Cell Carcinoma

论文链接：https://www.mdpi.com/2072-6694/17/15/2547

期刊名： Cancers

期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/cancers

一、研究背景

梅克尔细胞癌（Merkel cell carcinoma,MCC）是一类罕见、高度侵袭性的皮肤神经内分泌肿瘤，约 80% 患者发病与梅克尔细胞多瘤病毒（MCPyV）感染相关。免疫检查点抑制剂（ICI）是晚期 MCC 的一线治疗方案，但客观缓解率仅 30%~56%，近半数患者存在原发或继发性治疗抵抗。

研究证实，干扰素 γ（IFN γ）信号通路的功能完整性决定ICI的临床疗效，通路功能缺陷是 MCC 免疫治疗耐药的核心诱因。邓丹教授团队本次系统综述了 MCC 肿瘤微环境中IFN γ的双向调控功能、下游JAK/STAT 信号调控网络，同时总结针对MCC的新型联合治疗策略，为 MCC 个体化免疫治疗提供理论支撑。

二、IFN γ的双向生物学效应

IFN γ在 MCC 中兼具抗肿瘤保护与诱导免疫逃逸的作用，是一把 “免疫双刃剑”。

1. 抗肿瘤免疫功能

1）增强抗原呈递：IFN γ 上调MHC-I、MHC-II 分子，提升抗原提呈效率，便于 T 细胞识别肿瘤细胞；

2）重塑巨噬细胞极化：诱导免疫抑制型 M0/M2 巨噬细胞向抗肿瘤 M1 型极化，增强巨噬细胞杀伤、抗原递呈能力；

3）抑制肿瘤增殖：诱导 MCC 肿瘤细胞凋亡，抑制 MCPyV 编码 LT、sT 病毒致癌蛋白表达，阻断肿瘤细胞周期进程；

4）募集活化效应免疫细胞：趋化 NK 细胞、细胞毒性 T 细胞浸润，放大 CTL、NK 细胞的肿瘤杀伤活性。

图1 IFNγ来源与抗肿瘤免疫激活通路图

2. 促免疫逃逸、诱导治疗耐药

持续的 IFN γ 刺激会触发肿瘤细胞代偿性免疫抑制程序，削弱免疫治疗效果：

1）上调免疫检查点分子 PD-L1：IFN γ 结合肿瘤细胞膜 IFNGR 受体后激活 JAK1/JAK2-STAT1 通路，STAT1 入核促进 PD-L1 基因转录；肿瘤表面 PD-L1 结合 T 细胞 PD-1，直接抑制 T 细胞细胞毒功能；

2）诱导免疫抑制代谢酶 IDO1：STAT1 协同转录辅因子激活 IDO1 表达，催化色氨酸代谢，抑制 CD8?T 细胞活性、扩增免疫抑制调节性 T 细胞（Treg）；

3）诱导上皮间质转化（EMT）：持续 IFN γ 信号激活 IRF1、SNAIL、ZEB1 等转录因子，推动肿瘤细胞 EMT，提升侵袭、远处转移能力；

4）介导肿瘤免疫编辑：上调 APOBEC3B/APOBEC3G 胞苷脱氨酶，诱发 MCPyV 病毒及肿瘤基因组突变，帮助肿瘤细胞逃避免疫系统识别。

图2 IFNγ双向作用示意图：抗肿瘤VS免疫逃逸

3. IFN γ 通路缺陷介导 MCC 免疫检查点抑制剂耐药核心机制

部分晚期 MCC 患者对 ICI 无响应，核心根源是 IFN γ 信号通路受损，主要分为 3 类机制：

1）基因层面突变缺失：IFN γ 受体 IFNGR1/IFNGR2、下游关键分子 STAT1 发生功能缺失突变，完全阻断 IFN γ 下游信号传导；

2）表观遗传沉默：CIITA 基因启动子甲基化，抑制 IFN γ 诱导的 MHC 分子表达，肿瘤细胞无法正常呈递肿瘤抗原；

3）通路信号拮抗：肿瘤内异常活化 STAT3 通路，与 STAT1 竞争上游激酶、DNA 结合位点；促进 IL-10、TGF-β 分泌，招募髓系来源抑制细胞（MDSCs），构建强免疫抑制微环境。

图3 IFNγ诱导PD-L1表达及免疫逃逸分子通路

4. 基于 IFN γ 通路的 MCC 联合免疫治疗开发策略

针对 IFN γ 通路的双重特性，综述总结 4 类具备临床转化潜力的联合治疗方案：

1）IFN γ 联合 PD-1/PD-L1 抑制剂

二者产生协同效应，上调肿瘤细胞 MHC 分子表达、增加瘤内效应 T 细胞浸润，改善单药 ICI 治疗低响应问题；

2）IFN γ 联合表观调控药物（HDAC 抑制剂、DNA 去甲基化剂）

逆转 CIITA 基因甲基化沉默，恢复肿瘤抗原呈递能力，修复受损 IFN γ 信号通路；

3）IFN γ 联合小分子通路抑制剂

联用 IDO1 抑制剂阻断犬尿氨酸介导的免疫抑制；联用 STAT3 抑制剂解除 STAT3 对 STAT1 通路的拮抗作用；

4）内源提升肿瘤微环境 IFN γ 水平

联合 STING 激动剂、MCPyV 病毒特异性树突状细胞疫苗，刺激肿瘤原位免疫细胞分泌 IFN γ，放大内源抗肿瘤免疫应答。

三、结论

IFN γ 是调控 MCC 抗肿瘤免疫的核心枢纽细胞因子，短期刺激可显著增强抗肿瘤免疫，长期持续刺激会诱发多重免疫逃逸机制，造成免疫治疗耐药；IFN γ 通路相关基因、蛋白表达水平可作为 MCC 免疫治疗疗效预测生物标志物；临床需根据患者 IFN γ 通路完整性设计个体化联合治疗方案，靶向修复 IFN γ 信号、阻断 IFN γ 介导的免疫抑制反馈，是提升 MCC 晚期患者免疫治疗预后的关键研究方向。

Song, L.; Guan, J.; Zhou, Q.; Liu, W.; Becker, J.C.; Deng, D. IFN γ and the IFN γ Signaling Pathways in Merkel Cell Carcinoma. Cancers 2025, 17, 2547.

期刊介绍

主编：Prof. Dr. Samuel C. Mok, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, USA

期刊主题涵盖癌症治疗和免疫疗法、癌症生物标志物、流行病学和预防、肿瘤微环境、癌症病因和筛查、诊断和护理、癌症分子生物学等肿瘤学领域的各个方面。目前，期刊已被SCIE、Scopus、PubMed等重要数据库收录。

2025 Impact Factor：4.8

2025 CiteScore：9.0

Time to First Decision：17.5 Days

Acceptance to Publication：2.7 Days