论文信息

研究背景

阿尔茨海默病以脑内Aβ异常沉积为核心病理特征。目前主流Aβ靶向干预手段存在明显技术短板，传统抑制剂仅可局部接触抑制Aβ聚集，隔离效果有限；现有纳米干预材料易与血管内皮产生非特异性相互作用，进而引发继发性内皮损伤。当前各类干预方案均难以同步实现Aβ毒性中和与血脑屏障（BBB）防护，无法有效切断由Aβ诱导内皮渗漏（APEL）所介导的血脑屏障破损与神经退行性病变相互加剧的恶性病理环路，这也是AD治疗领域亟需攻克的核心瓶颈。

文章概述

针对上述技术瓶颈，湖北大学王甦晓/汪航行课题组在《Angewandte Chemie International Edition》上发表研究论文，创新性设计并合成了高Aβ亲和性功能材料HPC-pet，构建了集血脑屏障保护、毒性寡聚体精准捕获、Aβ聚集抑制、病理循环阻断于一体的多维度协同干预体系，突破了传统AD干预手段功能单一、存在副作用的局限性。HPC-pet依托独特的双功能结构优势实现高效靶向干预，兼具脑血管保护与毒性蛋白抑制双重作用。材料亲水骨架可形成稳定水化层，有效规避材料引发的血管内皮损伤、保护血脑屏障完整性；表面功能短肽可精准识别并包裹毒性Aβ寡聚体，阻断蛋白异常聚集与扩散，弥补了传统干预技术效能有限、存在副作用的短板。机制研究表明，该材料可通过特异性结合作用阻断Aβ与血管内皮的病理性相互作用，有效遏制血管损伤，打破阿尔茨海默病神经血管退变的恶性病理循环。体内实验证实，HPC-pet具备优异的血脑屏障穿透与脑部富集能力，经25天干预后，模型小鼠认知功能显著改善，行为学指标提升约7%，脑内Aβ病理斑块负荷降低约6%，实现了脑部病理修复与认知功能改善的双重获益。

图文导读

图1 | HPC-pet的设计、合成与温控相变表征。（a）HPC-pet合成路线示意图：HPC在高于LCST（41 °C）时发生疏水塌缩，实现Aβ靶向肽（pet）的选择性接枝；（b）HPC-pet分子结构及温控构象变化示意图；（c）FTIR光谱验证肽段成功接枝，接枝后肽段呈无规卷曲构象；（d）DLS测定HPC-pet在25 °C和50 °C下的水合粒径变化，显示可逆的温度响应性聚集；（e）UV-vis监测HPC-pet在六次升降温循环中500 nm处透光率的可逆变化；（f–h）SAXS二维散射图对比HPC、HPC-pet及HPC-pet-Aβo复合物的纳米结构差异；（i）SAXS一维散射曲线及Rg拟合结果，揭示Aβo诱导HPC-pet发生显著结构重排。TEM图像显示Aβ单独孵育12 h形成寡聚体（j）、96 h形成成熟纤维（k），而HPC-pet共孵育96 h后仅见胶束复合物、无纤维形成（l–m），单独的HPC或pet对照均不能抑制Aβ纤维化（n–q）。

图2 | HPC-pet抑制APEL效应的体外机制验证。（a）Aβ诱导内皮渗漏实验示意图；（b）不同Aβ聚集态及HPC-pet-Aβ复合物处理HUVEC细胞后的荧光染色图（绿色：细胞膜，蓝色：细胞核），标尺20 μm；（c–d）各组细胞间隙平均尺寸及面积占比统计图（n=3，均值±SD，*p<0.05，**p<0.01）。结果显示，Aβ寡聚体（Aβo）和原纤维（Aβo-p、Aβf）处理组出现显著细胞间隙，而HPC-pet封装后间隙明显减少；（e）HPC-pet-Aβ复合物在10% FBS孵育前后的水合粒径变化，显示寡聚体/原纤维复合物粒径几乎不变，具有良好的抗蛋白吸附能力；（f）SDS-PAGE分析不同HPC-pet-Aβ复合物在FBS孵育后的蛋白冠组成，仅纤维复合物（泳道6–9）可见明显蛋白条带，寡聚体复合物（泳道3–5）无蛋白吸附；（g）Western blot检测各组细胞裂解液中VE-钙黏蛋白Y658位点磷酸化（p-VEC(Y658)）水平及其灰度值统计，HPC-pet处理后磷酸化水平显著降低，表明其通过阻断Aβ与VE-钙黏蛋白结合而抑制APEL。

图3 | HPC-pet的体内生物相容性及对Aβ诱导的BBB损伤的抑制作用。（a–h）静脉注射pet、HPC、HPC-pet及HPC-pet-Aβ复合物后小鼠血液学参数（WBC、Lymph、Mon、Gran、RBC、HGB、PLT、RDW）统计图（n=3，均值±SD），各指标均处于正常范围，表明HPC-pet及复合物具有良好的生物相容性；（i）不同处理组小鼠脑组织伊文思蓝（EBD）荧光成像图；（j）脑组织EBD荧光强度定量分析（n=3，均值±SD，*p<0.05）。结果显示，Aβ寡聚体（Aβo）和原纤维（Aβo-p）处理组EBD渗出显著增加，表明BBB完整性受损；而HPC-pet干预后EBD荧光强度明显降低，证实HPC-pet在体内可有效抑制Aβ诱导的BBB渗漏。

图4 | HPC-pet在AD模型小鼠中的治疗效果评估。（a）AD小鼠治疗流程示意图；（b）Y迷宫自发交替测试示意图；（c）野生型（WT）、AD模型组及HPC/pet/HPC-pet治疗组小鼠在第0天和第25天的自发交替率统计，HPC-pet治疗组提升约7%，接近WT组水平；（d–e）第0天和第25天各组小鼠脑内Aβ斑块近红外荧光成像图（CRANAD-2染色）；（f–g）各组小鼠脑内荧光强度及斑块面积的定量分析（n=3，均值±SD）。结果显示，HPC-pet治疗组荧光强度及斑块面积均显著下降，而HPC或pet单独治疗组无明显改善，证实HPC-pet可有效减少脑内Aβ负荷并改善认知功能。

结论

该研究成功开发了一种多功能的肽-纤维素共轭物HPC-pet。该材料通过温控合成，实现了对Aβ的高效“捕获-封装”，不仅能阻断Aβ纤维化，更重要的是能有效中和其诱导血管内皮渗漏的毒性，保护血脑屏障完整。这项研究为同时靶向Aβ神经毒性和血管病理的AD干预策略提供了有力的实验依据，HPC-pet作为一种兼具生物相容性和多重治疗功能的候选分子，具有广阔的转化应用前景。

期刊介绍

Angewandte Chemie是全球化学领域最具影响力的顶级期刊之一，由Wiley出版，创刊于1887年，最新影响因子为16.9。