研究背景

天然细胞是具备高度动态性与精密调控能力的生命单元，可感知外界信号、精准响应环境变化并调控生理行为。但天然细胞自身稳定性较差，在体外环境中极易丧失生物活性甚至失活死亡，极大限制了其在生物医学领域的研究与应用价值。为突破上述局限，仿生材料与自下而上的合成生物学快速发展，各类人工细胞体系得以不断研发与完善。人工细胞是以生物大分子、脂质、聚合物、脂质-聚合物杂化材料等多种天然或合成单元构建的类细胞仿生结构。目前已可程序化构筑精密的细胞及亚细胞结构，包括调控增殖、黏附、代谢等类细胞行为，还能与天然活细胞实现可控双向信息交互。

尽管人工细胞研究已取得长足进步，但现有体系仍存在诸多技术瓶颈。在生命体复杂的生理环境中，多数人工细胞难以同时维持结构完整性与最优功能活性。此外，天然细胞可通过膜通道响应特异性刺激，发生纳米力学结构变化并可逆开合，精准调控物质输运与交换，而现阶段人工细胞主要通过整合天然通道蛋白或包覆完整天然细胞膜实现物质转运。依托简易、可程序化的化学策略模拟天然细胞的物质调控机制，构建高稳定性化学基人工细胞，对合成生物学基础研究及生物医学应用拓展具有重要意义。

文章概述

近日，浙江大学药学院赵宇研究员团队提出了一种基于化学设计的人工细胞构建新策略。该策略构筑的人工细胞具备脂质-聚合物一体化复合结构，在脂质囊泡表面原位生长两性离子聚合物交联网络，赋予人工细胞优异的结构稳定性与便捷的表面功能化修饰能力。研究进一步引入光异构化偶氮基门控脂质作为光响应类膜通道单元，实现对膜通透性与囊泡内代谢反应的时空精准调控。基于该设计理念，研究构建了具备肿瘤治疗功能的aPDL1-Tumor-targeting-MiniCell（aPDL1-Tt-MC）人工细胞体系：通过pH响应型吡啶鎓甜菜碱（pyridine carboxybetaine，PyCB）基团赋予材料肿瘤靶向能力；搭载葡萄糖氧化酶-过氧化氢酶（GOx-Cat）多酶体系，可在光照调控下实现葡萄糖向氧气的转化，有效促进aPDL1-Tt-MC的肿瘤深层渗透；同时，细胞表面修饰的aPDL1可阻断PD-1/PD-L1免疫结合通路，显著提升抗肿瘤治疗效果。得益于稳固的脂质-聚合物复合结构，该人工细胞可在血液剪切力环境下维持磷脂膜结构完整，避免其在正常生理微环境中与宿主细胞竞争葡萄糖，从而有效保护正常细胞活性、降低治疗副作用。

该体系仍存在一定局限性，目前暂难以像天然细胞膜通道一样，精准筛选特定分子量的底物，无法完全复刻天然生物细胞的复杂功能。尽管如此，本研究摒弃了传统人工细胞框架构建的生物-化学杂化策略，纯依托精准化学设计成功制备出高稳定性人工细胞，充分验证了化学合成型人工细胞在生物医学领域的应用可行性，为高性能仿生人工细胞的设计与研发提供了全新思路。

图文导读

【图1】基于脂质?聚合物复合结构的高稳定性治疗型人工细胞。 a) 用于光调控小分子跨膜转运的脂质?聚合物复合结构。采用偶氮（Azo）门控脂质模拟细胞膜上的通道蛋白。光刺激可驱动偶氮门控脂质发生旋转?翻转运动，进而提升磷脂膜的通透性。在磷脂膜表面原位构建由两性离子单体与交联剂组成的聚合物网络，用以提升人工细胞（MC）的稳定性。 b) 偶氮门控脂质的化学结构及其可逆光异构化过程。 c) 人工细胞及其优势。 d) 负载 aPD-L1、并经两性离子可电离PyCB单体功能化修饰的人工细胞，具备肿瘤趋向性；PyCB 单体具有可逆质子化能力。 e) PyCB基团促进人工细胞在肿瘤部位富集，而代谢流进一步提升人工细胞的肿瘤渗透能力。

【图2】人工细胞具备肿瘤趋向性与肿瘤组织浸润能力。 a) 经两性离子可电离PyCB单体功能化修饰、实现肿瘤趋向性的人工细胞。PyCB单体具有可逆质子化特性。 b) PyCB置于 pH 6.5-7.4 不同 pH 去离子水环境后，在化学位移 4.0-3.0 ppm 区间的氢谱（¹H NMR）。样品经冷冻干燥后，将冻干粉末溶于氘代二甲基亚砜（DMSO-d₆）。a峰向b峰偏移，代表PyCB-H₂O向PyCB-H₃O⁺发生转变；吡啶环上氢原子（c、d）的化学位移也随PyCB的质子化过程发生改变。 c) 葡萄糖氧化酶?过氧化氢酶（GOx-Cat）多酶体系中的代谢流：葡萄糖转化生成氧气。 d) 使用便携式溶氧仪测定Tt-MC (GOx) s、Tt-MC (GOx+Cat) s在葡萄糖溶液中的产氧情况；样品溶液交替接受近红外间歇光照（粉色阴影区域）。 e) 近红外光照条件下，Tt-MC (GOx+Cat) 在EO771三维肿瘤球内的渗透情况。f) aPD-L1介导的表面工程修饰。 g) DiR荧光标记的aPDL1-MC与aPDL1-Tt-MC经尾静脉注射12h后，荷EO771肿瘤C57BL/6小鼠体内荧光分布的代表性活体成像（IVIS）图。 h) 不同处理组的肿瘤生长动力学曲线。 i) 荷瘤小鼠生存曲线。 j)、k) 肿瘤组织中CD8⁺T细胞水平的流式细胞术分析（圈门基于CD45⁺CD3⁺细胞群）。

期刊介绍

Angewandte Chemie是全球化学领域最具影响力的顶级期刊之一，由德国化学会（German Chemical Society, GDCh）出版，创刊于1887年，最新影响因子为16.9。