研究背景：

吲哚啉是天然产物与活性药物分子中的核心骨架，有机硒化合物因优异的生物活性在医药、农业等领域的应用广泛，吲哚啉C5位硒基化衍生物更是极具药物研发潜力。当前吲哚啉C-H官能化多集中于C2-C4、C6-C7位点，远程C5位C-H官能化难度大；已报道的C5硒基化反应大多依赖银、铜等过渡金属催化剂及当量的强氧化剂，成本高、后处理复杂。

文章概述：

基于此，南华大学蔡进辉/王巧林团队开发了一种非金属溴化物催化体系，以工业原料单质硒粉、硼酸为硒源，借助DMSO作为溶剂与氧化剂的双重特性，通过自由基三组分偶联反应，高选择性的实现吲哚啉C5位的远程硒化。该方法条件温和、底物适用范围广、可规模化制备，还能对产物进行多步衍生修饰，为硒代吲哚啉类功能分子与药物中间体合成提供了新路径。

研究内容：

研究团队选取N-对甲苯磺酰基吲哚啉1a（0.1 mmol）、单质硒粉（3.0 equiv）、苯硼酸2a（3.0 equiv）作为模板底物开展反应探索（TABLE 1）。经过系统条件筛选确定最优体系：以20 %mol氢溴酸（HBr）为催化剂，DMSO（1 mL）为溶剂和氧化剂，空气氛围下120 ℃加热反应12 h，目标C5硒化产物3aa（entry 1）分离收率可达74%。对照实验证明溴离子是反应不可或缺的催化核心(entry 2)；更换溴化铵、溴化钠、氯化物、碘化物等试剂，产物收率大幅下降甚至无产物，进一步验证溴离子的独特催化活性（entry 3-4）。替换1,4-二氧六环、DMF、氯苯等溶剂均无法得到目标产物，说明DMSO不只是溶剂，同时承担氧化剂功能，二者协同作用反应顺利进行（entry 6）。氛围与温度优化结果显示，氮气氛围会使收率降至60%，110 ℃或130 ℃反应温度也会降低反应产率（entry 7-9）。

在最优反应体系下，作者全面评估了两类底物的适用范围。硼酸类底物中（Scheme 2），当芳环上连有给电子基、吸电子基(氟、氯、溴、碘)的芳基硼酸均可顺利反应，当取代基处于邻、间、对位时，空间位阻几乎不影响反应产率；杂芳基硼酸、环丙基硼酸也能高效参与反应，产物收率达43%–89%，突破了传统方法仅适配二芳基二硒醚的局限。吲哚啉类底物的兼容性同样出色（Scheme 3），带有给电子、吸电子基团的磺酰基取代吲哚啉、药用分子衍生吲哚啉、2-甲基取代吲哚啉均能顺利反应；吲哚啉环C6位带有官能团的底物也可完成转化，极大拓展了该反应的应用场景。

为了展示该方法的实用价值（Scheme 4），作者完成了克级放大实验：将底物投料量放大至6 mmol，标准条件下产物收率仍可达67%（3aa），证明该体系操作简单、稳定性强，具备规模化生产潜力。硒代吲哚啉产物可实现多类型下游官能团转化：利用DDQ氧化，可将硒代吲哚啉转化为硒代吲哚衍生物(4)，收率75%；采用间氯过氧苯甲酸（m-CPBA）氧化硒原子，高效制备硒氧化物，收率71%(5)；通过NBS溴化实现芳环卤代修饰，产物收率74%(6)。这些多样的衍生反应，让该方法可用于复杂生物活性分子的后期结构改造。

为更好的了解反应历程，作者开展了自由基捕获实验与一系列控制实验（Scheme 5）。向体系中加入TEMPO、BHT、1,1-二苯乙烯等经典自由基捕获剂后，目标产物（3aa）完全被抑制，同时分离出苯硒基自由基捕获的副产物（7）与二硒醚中间体（8）；额外验证实验发现，二硒醚（8）可直接与吲哚啉底物（1a）反应生成目标产物，表明二苯基二硒醚是反应中间体以及该反应可能通过自由基途径进行。

结合实验结果与已有研究，作者提出了可能的反应机理：首先DMSO氧化溴负离子生成溴单质，溴单质与单质硒粉结合形成关键中间体（A）；该中间体与硼酸(2a)逐步反应生成二硒醚（B），二硒醚发生均裂产生苯硒基自由基(D)；苯硒基自由基进一步被氧化为苯硒基阳离子(E)，对吲哚啉(1a)远程C5位发生亲电取代，再经脱质子过程，最终得到C5位选择性硒化产物(3aa)。

结论：

南华大学蔡进辉/王巧林构建了一种溴负离子催化、无需使用金属和当量强氧化剂参与即可实现吲哚啉远程C5位硒基化的新方法，选用廉价易得的单质硒粉与硼酸作为硒基源，依靠DMSO的“溶剂+氧化剂”的双重作用，高效合成各类硒代吲哚啉化合物。该策略催化体系简单、原料成本低、官能团耐受性优异、可克级制备且产物易衍生，有效规避了传统过渡金属催化硒化反应的弊端。不仅为有机硒杂环、药物中间体的合成提供了高效新方案，也为芳烃远程C-H自由基官能化、硒化反应的设计与发展提供重要参考。

论文信息：

Bromide-Catalyzed Remote C5-H Selenylation of Indolines with Se Powder and Boronic Acids: Dual Role of DMSO Both as Solvent and Oxidant

Qiao-Lin Wang, Chong-Da He, Honggui Huang, Le Yin, Dong-Fang Jiang, Huaixin Wei, Xin-Miao Hu, Mingming Yu, Jinhui Cai

Advanced Synthesis & Catalysis

DOI:10.1002/adsc.70579

原文链接：

https://doi.org/10.1002/adsc.70579

期刊简介：

Advanced Synthesis & Catalysis是有机化学、有机金属化学和应用化学领域最具影响力的期刊之一。该期刊重点发表学术和工业领域关于高效、实用和环境友好的有机合成的新成果，因而具有较高的影响力。主要涉及领域及方向包括：有机化学、无机化学、有机金属化学、绿色化学、均相催化、多相催化、有机催化、酶催化、不对称催化、多相催化、有机合成、不对称合成、合成方法、负载型催化剂和配体设计等。