代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction–associated steatohepatitis，MASH）正逐渐成为全球范围内威胁人类健康的慢性肝病之一。尽管美国 FDA 于 2024 年批准了首个用于治疗 MASH 的药物 Resmetirom（一种甲状腺激素受体 β 选择性激动剂），但其临床疗效有限，尤其是对于纤维化改善方面应答率较低，当前治疗策略仍无法满足迫切的临床需求。

2026年1月10日，上海交通大学医学院附属新华熊雪莲及其团队团队在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为“Autocrine Netrin-1 signaling in hepatic stellate cells drives liver fibrosis and diet-induced metabolic dysfunction-associated steatohepatitis in mice”的研究论文。研究团队基于该课题组前期的MASH单细胞测序数据库，发现了分泌因子Netrin-1在肝脏星型细胞的特异性表达。此外，在MASH患者肝脏和小鼠模型中，随着MASH严重程度的增加，Netrin-1的表达也是显著增加的。

研究团队通过进一步的过表达和Lrat-Cre介导的肝脏星型细胞特异性Netrin-1敲除，证实了Netrin-1在MASH相关纤维化过程中的促进作用。通过结合生物信息学配受体配对和体外验证，发现了Netrin-1主要是通过自分泌作用于肝脏星型细胞自身，起到自激活和促进细胞外基质产生的作用。Netrin-1自分泌作用于肝脏星型细胞，通过触发肝脏星型细胞的Ca²?内流和下游CAMK II- SMAD2信号通路实现转录激活纤维化相关基因表达。

研究团队进一步利用特异性靶向肝脏星型细胞的脂质纳米颗粒（AA-T3A-C12-LNP）递送netrin-1的siRNA，靶向敲低肝脏星型细胞Netrin-1，可显著缓解饮食有诱导的MASH进展及肝纤维化程度。该研究揭示了一条新的自分泌信号轴：肝脏星型细胞 来源的 Netrin-1 通过建立正反馈环路维持 肝脏星型细胞 的持续激活并推动肝纤维化进展。阻断 Netrin-1 介导的促纤维化反应，可能为抗纤维化治疗提供一种潜在的干预策略。

本文通讯作者前期在复旦大学附属中山医院工作，近期已经加入上海交通大学附属新华医院，目前课题组提供青年研究员、研究助理职位开放，诚邀有代谢研究背景和兴趣的青年博士加入，有意者请联系：ShellyHung@sjtu.edu.cn

原文链接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202514545

期刊介绍：

Advanced Science 是 Wiley旗舰期刊 Advanced 系列中的一种完全开放获取的跨学科科学期刊，发表材料科学、物理、化学、医学、生命科学、环境科学、工程和社会科学等领域的前沿基础和应用研究。我们的使命是通过开放获取出版，使前沿创新的科学研究具有更广泛的可访问性。Wiley 的 Advanced 系列是全球公认的高影响力期刊系列，传播来自资深和青年研究人员的科学成果，帮助他们实现使命并扩大科学发现的影响力。

Advanced Science 2025年影响因子为14.1，五年平均影响因子为15.6，期刊引文指标1.74，CiteScore 为 18.1。在 2025年中国科学院院文献情报中心期刊分区表中，Advanced Science 入选综合类期刊一区TOP。