论文标题：Experimental Rodent Models of Metabolic Dysfunction-Associated Fatty Liver Disease: Present Status and Future Perspective

论文链接：https://www.mdpi.com/2673-4389/6/3/45

期刊名：Livers

期刊主页： https://www.mdpi.com/journal/livers

一、文章导读

本文回顾了代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD），既往称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）研究中最常用的啮齿动物实验模型，并对各自的优缺点作了比较和评议。MAFLD影响全球约四分之一的人口，疾病谱从单纯脂肪变一直延伸到脂肪性肝炎（MASH）、纤维化、肝硬化和肝细胞癌。其发病机制相当复杂，至今尚未完全阐明，因此选择合适的动物模型尤为关键。作者检索了2005-2025年间的相关文献，按照诱导方式把现有模型分为饮食诱导、营养缺乏、化学诱导、基因改造和联合模型几类。致肥饮食（如高脂饮食、AMLN/GAN配方、高脂高果糖高胆固醇饮食）能较好地模拟人类的肥胖、胰岛素抵抗和代谢紊乱，与人最接近，因而更适合转化研究和药物筛选。MCD、CDAA/CDAHFD这类营养缺乏饲料虽然诱导脂肪性肝炎和纤维化的速度快，但动物并不肥胖，也缺乏胰岛素抵抗，与人类代谢综合征相去甚远。化学模型方面，DEN、CCl4、STZ等多作为"二次打击"用来加速纤维化或肝癌的发生；ob/ob、db/db、Diamond等基因模型则适合针对特定通路做机制研究，但往往需要额外的饮食或化学刺激才能形成明显的肝炎和纤维化。 本人的核心观点是：现有模型中没有能够完整重现人类MAFLD的全貌，选模型时应以研究目的为准，而不是去找一个"最好"的模型。想研究代谢紊乱和早期病变、或做药物评价，宜用GAN、AMLN这类致肥饮食模型；想在有限时间内拿到纤维化甚至肝癌，则可考虑营养缺乏或饮食加化学物的联合方案。同时也需要注意物种和品系差异，例如仓鼠表达CETP，脂蛋白代谢比小鼠和大鼠更接近人。本文也给出了一份按疾病阶段和研究目标选型的参考框架，供后续机制研究和治疗开发借鉴。

图1. 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的危险因素。

二、肝脏疾病动物模型

本文将实验模型概括为饮食诱导、营养缺乏诱导、毒素诱导、基因工程及联合模型，并进一步讨论了饮食诱导模型、遗传模型、免疫诱导模型和基因修饰或基因编辑模型等具体类型。由于不同分类层级存在交叉，不宜将这些名称简单视为完全平行、互不重叠的模型类别。饮食诱导模型通过高脂、高糖（如果糖）和添加胆固醇等饮食因素，较好地模拟人类相关的代谢紊乱、肥胖和胰岛素抵抗，适用于研究疾病起始、代谢异常及治疗效果；其中，饮食配方和喂养时间会影响肝脏病变程度。甲硫氨酸和胆碱缺乏（MCD）等营养缺乏模型能够较快诱导脂肪性肝炎和纤维化，但通常不能充分再现人类疾病中的肥胖、胰岛素抵抗等全身代谢特征。遗传模型，如 ob/ob、db/db 小鼠，可用于研究特定代谢或炎症相关通路，但往往需要额外的饮食或炎症刺激才能形成明显的脂肪性肝炎和纤维化。化学或药理诱导模型，以及饮食与化学刺激相结合的联合模型，可加速纤维化乃至肝细胞癌（HCC）的形成，适合进展期疾病研究及相关治疗评价，但化学损伤可能引入非生理性因素。免疫诱导模型中的人源化免疫系统小鼠（HIL mice），通过向免疫缺陷小鼠移植人类免疫细胞构建，可用于研究人类免疫系统对疾病的影响及评估免疫调节治疗；基因修饰或基因编辑模型则可用于研究特定遗传因素和相关致病机制。不同模型各有侧重，没有任何一种模型能够完整重现人类 MAFLD/MASH 的全部病程。

图2. MAFLD发病机制及疾病进展示意图。

小鼠和大鼠仍是 MAFLD/MASH 研究中最常用的实验动物，主要因为成本较低、生命周期较短，并且具有较成熟的遗传操作工具；但不同物种、品系及亚品系对饮食刺激和疾病诱导的反应存在差异。小鼠中，C57BL/6 和 A/J 品系通常比 BALB/c 更容易出现饮食诱导的代谢功能障碍，C57BL/6 小鼠也常用于高脂、高果糖及添加胆固醇的饮食模型；尤其需要注意 C57BL/6J 与 C57BL/6N 等亚品系之间的差异，并在研究报告中明确注明。大鼠方面，Wistar 和 Sprague-Dawley 较常使用，Fischer 344（F344）大鼠可能需要特定饮食刺激才能形成类似 MAFLD 的病理改变；Zucker 肥胖大鼠适合研究肥胖和胰岛素抵抗，但诱导进展期脂肪性肝炎与纤维化时通常还需额外刺激，Zucker diabetic fatty（ZDF）大鼠则适用于合并 2 型糖尿病背景的研究。此外，金黄叙利亚仓鼠具有胆固醇酯转移蛋白（CETP）活性，其脂蛋白代谢在某些方面较小鼠和大鼠更接近人类，因此可用于血脂异常及心脏代谢性疾病相关研究。总体而言，动物物种、品系、亚品系和饮食方案均可能影响实验表型与结果重复性，研究者应根据研究目的审慎选择，并充分报告相关实验信息。

图3. 用于构建MAFLD/MASH研究啮齿类动物模型的方法概览。

三、未来方向

未来 MAFLD/MASH 动物模型的发展应依据明确的实验目的选择模型，而不是单纯追求疾病表型的广度。饮食诱导模型仍适合研究疾病起始、代谢失调和早期脂肪变；对于进行性纤维化、肝硬化和 HCC，则可考虑联合模型或遗传模型，以便在可行的实验周期内观察疾病进展。人源化模型和基因编辑模型有望进一步用于转化研究、免疫机制分析及生物标志物发现，多组学技术以及类器官、微生理系统等先进体外平台则可作为动物实验的补充，帮助提高机制研究的精确性并开展药物筛选。同时，应逐步减少对缺乏典型代谢综合征特征的模型（如单独使用 MCD 饮食模型）的依赖，更多采用包含脂肪、果糖和胆固醇等因素、能够更贴近人类代谢与肝脏病理特征的饮食模型或联合策略。这并不意味着 MCD 模型不再适用，而是强调应根据研究目的权衡其优势与局限。此外，规范报告饮食组成、动物品系、诱导方式、实验周期和结局指标等信息，有助于提高研究的可重复性与临床相关性。

四、总结

尽管多种啮齿动物模型已帮助研究者认识 MAFLD/MASH 的发病机制，但目前没有单一模型能够完整体现人类疾病的异质性与复杂性。理想模型应尽可能兼顾全身代谢异常（如肥胖和胰岛素抵抗）、肝脏组织病理变化（如脂肪变、炎症、气球样变和纤维化），以及向肝硬化和 HCC 进展的临床相关性；然而，现实中不同模型往往只能较好地反映其中部分特征。因此，模型选择应以具体研究目标和疾病阶段为依据，并考虑主要致病机制及实验可行性。高脂、高糖及富含胆固醇的饮食模型更适合模拟与生活方式和代谢综合征相关的疾病；MCD、CDAA/CDAHFD 等营养缺乏模型可较快诱导脂肪性肝炎和纤维化，但对全身代谢异常的模拟不足；CCl₄、DEN、STZ 等化学或药理刺激可与饮食因素联合，用于加速纤维化或肝癌进展；人源化免疫模型则适合研究人类免疫系统的作用及评估免疫调节治疗。本文强调，应根据机制探索、疾病阶段模拟或治疗评价等具体用途选择合适模型，并重视模型标准化与结果可重复性，从而提高动物实验结果的解释力及其向临床研究转化的潜力。

期刊介绍

主编：Prof. Dr. Hartmut W. Jaeschke

University of Kansas Medical Center, Kansas City, KS 66160, USA

Livers (ISSN 2673-4389)是一个国际型开放获取英文学术期刊，期刊主题涵盖所有形式的肝炎，酒精性肝病，非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂性肝炎，肝硬化，胆道疾病，药物性肝损伤，遗传性和代谢性肝病及其并发症，癌症与药物代谢，肝细胞癌，肝纤维化，肝病免疫学，肝病学营养，肝病病理学，肝病的诊断和治疗。为肝病学多学科领域的基础、转化和高级临床研究提供平台。

2025 Impact Factor：2.2

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