论文标题：Evolution of Light-Sensitive Proteins in Optogenetic Approaches for Vision Restoration: A Comprehensive Review

论文链接：https://doi.org/10.3390/biomedicines13020429

期刊名：Biomedicines

期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/biomedicines

前言

2026年10月5日，诺贝尔生理学或医学奖授予Karl Deisseroth、Peter Hegemann和Georg Nagel，以表彰他们在光控离子通道和光遗传学领域的发现。Hegemann和Nagel对藻类通道视紫红质的研究，为光控细胞活动提供了分子工具；Deisseroth进一步将其发展为控制神经元活动的方法，使研究者能够以较高的时间和空间精度开启或关闭特定神经细胞。

光遗传学最初改变了神经环路研究，而视觉恢复正成为其临床转化较为直接的方向之一。波兰研究团队在Biomedicines发表综述，系统梳理用于视觉恢复的光敏蛋白及其从动物实验走向早期临床研究的进展。

绕过受损光感受器的视觉重建策略

值得一提的是，视网膜色素变性和年龄相关性黄斑变性等疾病的相关致病基因超过300个，针对单一突变的基因治疗效果非常有限。虽然疾病默契可导致视杆细胞和视锥细胞逐渐丢失，但负责传递视觉信号的双极细胞和视网膜神经节细胞仍存在。光遗传学疗法正是利用这一特性，不直接修复已经死亡的光感受器，而通过腺相关病毒（AAV）将光敏视蛋白导入这些残存细胞，使其重新对光产生电活动，并将信号传向视觉中枢。

这种策略相当于绕过受损的光感受器，在视网膜内部建立新的光信号入口，最重要的是，这种机制在理论上可覆盖遗传背景不同的晚期视网膜退行性疾病患者，而不依赖与单个突变基因的治疗。

图1. 光遗传学通过向残存的双极细胞或视网膜神经节细胞导入光敏视蛋白，绕过受损光感受器并重建光信号传递

光敏蛋白从可激活走向真实视觉需求

光敏视蛋白决定了使残存视网膜细胞承担感光功能的治疗效果。早期应用以通道视紫红质2（ChR2）为代表，但较高的光强需求、光毒性风险和有限的反应速度制约了其实际应用。此后的视蛋白工程主要围绕提高光敏感性、加快反应动力学及向红光响应移动三个方向展开。

CatCh等改造蛋白降低了细胞激活所需的光强；Chronos具有更快的反应动力学，有利于追踪移动物体和连续变化的视觉场景；ReaChR和ChrimsonR等红移视蛋白则可在较长波长下激活。红光组织穿透能力更强、散射更少，有望降低高强度短波光带来的光毒性风险。

MCO1、white-opsin等宽光谱蛋白进一步尝试响应环境光，减少对高强度特定波长光源的依赖。不同视蛋白的演变说明，视觉重建不仅需要细胞“看见光”，还要兼顾亮度阈值、反应速度、空间分辨率和长期安全性。

图2. 用于视觉恢复的光敏蛋白逐步向更高光敏感性、更快动力学及红移或宽光谱响应方向发展

已部分实现视觉恢复的治疗效果，但尚能完全恢复正常视力

光遗传视觉恢复的重要临床进展来自ChrimsonR。2021年，一名晚期视网膜色素变性患者接受AAV2介导的ChrimsonR玻璃体腔注射，并给予可向视网膜投射595 nm光信号的特制护目镜配合治疗。经过数月训练后，患者能够感知、定位并触碰部分物体。表明残存的视网膜神经节细胞可以被重新赋予光敏感性。不过，这一结果来自单例患者，获得的也并非正常视觉。Chronos、ChR2及MCO1相关策略也已进入早期临床研究，但目前主要用于评估安全性、剂量及初步视觉获益，尚不能与成熟治疗等同。

图3. 视蛋白的激活范围和最佳激活波长

研究总结与展望

2026年诺贝尔生理学或医学奖肯定了光遗传学作为基础研究工具的价值，而视觉恢复展示了这项技术从解析神经环路走向临床干预的可能。该综述的意义在于梳理不同光敏蛋白如何围绕光敏感性、反应速度、激活波长和安全性持续优化，并逐步进入人体研究。

然而，光遗传学的临床转化还面临多重限制，包括晚期视网膜重塑可能影响光信号传递；AAV递送需要准确选择靶细胞；长期视蛋白表达涉及免疫反应、脱靶效应和累积光毒性。现阶段，光遗传治疗更准确的定位是为晚期视网膜退行性疾病患者恢复有限但可能具有实际意义的视觉功能，而不是重建正常视力。未来能否扩大受益人群，取决于更高效的细胞靶向、更安全的光刺激方式以及长期临床疗效的验证。

期刊介绍

主编：Prof. Dr. Felipe Fregni, Harvard Medical School, USA

Biomedicines 期刊主题涵盖人类健康和疾病的所有方面，如疾病的发病机制、转化医学、纳米医学、基因疗法、细胞疗法、生物制品、生物医学研究中的生物材料、天然生物活性分子、生物相似物、靶向特异性抗体以及重组治疗蛋白等。目前期刊已被 SCIE、Scopus 和 PubMed 等数据库收录。