作为最常见的神经退行性疾病，阿尔茨海默病是全球痴呆症的主要病因，已给全球带来日益严重的健康危机。

长期以来，人们认为阿尔茨海默病（俗称“老年痴呆”）的病根在于大脑。但一项深入的基因组分析表明，这种病最初的源头可能在于皮肤、肺部或肠道等远端器官的炎症。而且，这些隐患早在记忆力衰退的几十年前就已埋下。这也解释了为什么现有药物效果不佳——它们介入病程的时间太晚了。

或许，人们不应再只盯着大脑，而要把重心转向应对身体其他部位的炎症。

致病基因活跃于大脑之外？

“神经科学家往往过于关注大脑，但大脑与身体其他部分并非割裂，身体其他部位的变化也会影响大脑功能。”美国印第安纳大学的唐娜·威尔科克表示，尽管阿尔茨海默病是脑部疾病，但探讨其发病机制时，需要从整体角度思考。

为探索阿尔茨海默病的遗传基础，丹麦哥本哈根大学诺和诺德基金会基础代谢研究中心的塞萨尔·库尼亚团队，研究了欧洲阿尔茨海默病与痴呆生物库中超过8.5万名患者和48.5万名对照者的基因数据，并分析了来自人体40个部位和100个脑区的500万个单细胞中的基因活性。

作为深度分析的一部分，研究人员重点考察了1000个可能增加阿尔茨海默病风险的变异基因。令人惊讶的是，这些基因在大脑中的出现频率，远低于在皮肤、肺、消化系统、脾脏及血液中各类免疫细胞中出现的频率。

“我反复看图表，总觉得出现了错误，因为这些基因在大脑单细胞中的表达水平极低。”库尼亚说，“更多分析让我们确信，这些基因实际上主要分布在身体其他部位。”

许多与阿尔茨海默病相关的风险基因参与免疫调节。它们常见的“活跃地”是皮肤、肺、肠道这类屏障组织，这些地方需要靠炎症反应来抵御病菌、毒素和过敏原。库尼亚由此推测，阿尔茨海默病可能确实起始于这些大脑之外的器官。

不同的基因变异，会影响外周炎症的严重程度，也会决定炎症是否会蔓延到大脑。那么，有阿尔茨海默病家族史且携带这些变异基因的人，一旦遭遇感染或患上其他炎症，就比常人更容易患上阿尔茨海默病。

研究团队发现，这些基因变异在55到60岁的人群中表达水平最高，说明这个年龄段发生的炎症，最有可能诱发阿尔茨海默病。

中年感染或埋下长期隐患

夏威夷一项长期研究印证，那些年近60岁时血液中炎症指标偏高的男性，到了七八十岁更容易罹患阿尔茨海默病。库尼亚对此表示：“你55岁的时候因为病毒感染得了肺炎，那么30年后，它就可能变成阿尔茨海默病。但为什么会这样，我们还不清楚，这幅拼图还差一大块。”

澳大利亚昆士兰医学研究所的雷扎努尔·拉赫曼团队也有类似发现：与阿尔茨海默病相关的基因变异，似乎集中分布在皮肤和肺部。不过拉赫曼强调，相关性不等于因果性，还需要更多研究来证实这些变异确实在发病中起到功能性作用。

还有大量新兴研究发现，患有湿疹、唇疱疹、肺炎、牙龈病、莱姆病、梅毒、糖尿病、高血压、肠道感染等炎症的人，日后患上阿尔茨海默病的风险更高。如果炎症发生在45岁到60岁的中年阶段，这种关联尤其明显。这也与库尼亚团队的观察一致。

澳大利亚悉尼圣文森特医院的布莱斯·维塞尔团队很早就提出“炎症导致阿尔茨海默病”的观点，当时并未得到广泛认可。他表示，过去，人们认为大脑是“免疫豁免器官”，不会受身体其他部位的炎症影响，但现在多项研究已证实，感染或损伤引起的外周炎症确实能影响大脑。

炎症期间，免疫细胞被激活，释放出细胞因子等信号蛋白，这两者都能通过血液进入大脑。在一项尚未发表的研究中，维塞尔团队证明，细胞因子会激活某些反应，损害脑细胞之间的连接，这可能是记忆出现问题的前兆。

与此同时，其他研究表明，血脑屏障会随年龄增长而变得更通透，导致炎症细胞因子和免疫细胞更容易渗入大脑。这也解释了为何中年时期的炎症比年轻时更容易导致严重问题。

疫苗或饮食控制可降风险

目前学界的主流观点认为，阿尔茨海默病由大脑中的β-淀粉样蛋白和Tau蛋白错误折叠、异常积聚引起。然而，清除这些坏蛋白的药物效果并不理想，这提示它们的积聚更可能是疾病带来的一种结果，而非真正的病因。

“但我们一直在尝试治疗这种结果，”库尼亚拿肥胖治疗领域早期走过的弯路来打比方：人们过去开发的减肥药直接针对多余脂肪组织，其效果一度不佳。后来的基因组研究发现，与肥胖相关的基因变异在大脑中表达更高，导致了食欲和能量平衡失调。正是这一发现，推动了诺和诺德公司开发出司美格鲁肽——一种通过调节大脑通路来抑制食欲的减肥药。

库尼亚认为，如果阿尔茨海默病确实源于外周炎症，那么治疗思路也必须改变。一个值得关注的方向是，中年接种疫苗似乎能预防该疾病。

美国加州一项最新研究发现，接种两剂带状疱疹疫苗（一般建议50岁及以上人群接种）的人，在65岁以后患阿尔茨海默病的风险降低了约50%。另一项研究则显示，50岁及以上因膀胱癌曾接受卡介苗治疗的人，患病风险也降低了20%。

威尔科克解释，这可能是因为疫苗增强了日渐衰老的免疫系统功能，从而减轻了炎症。“到了55岁，也许我们该拍拍免疫系统的肩膀，说：‘嘿，打起精神，你还得干活呢。’毕竟，大多数疫苗都是在我们小时候打的。”

除疫苗之外，还有一些措施被证实能降低炎症并预防阿尔茨海默病，包括采用地中海饮食、限制饮酒、锻炼、戒烟、控制血压和胆固醇。

库尼亚坦言，当前最大的挑战是说服其他神经科学家，把外周炎症看作阿尔茨海默病的潜在诱因。“在一次学术会议上，曾有人对我说：‘你不研究淀粉样蛋白，就不算研究阿尔茨海默病。’”他说，“显然，如果一个人深耕淀粉样蛋白研究三四十年，确实很难让他马上改变观点。”

原标题《研究揭示，中年罹患湿疹、肺炎、牙龈病、肠道感染等增加致病风险——阿尔茨海默病“病根”可能不在脑》