论文标题：Regenerative Immunotherapy for Cancer: Transcription Factor Reprogramming of Tumor-Specific T Cells

论文链接：https://www.mdpi.com/2072-6694/17/13/2225

期刊名：Cancers

期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/cancers

一、引言

近年来，免疫疗法已彻底改变了肿瘤治疗的格局。基于T细胞的免疫疗法是一种很有前景的治疗实体瘤患者的策略，但目前这类疗法仅使10-20%的患者受益。究其根源，T细胞耗竭成为制约疗效的关键瓶颈。Cancers期刊编委——加州大学洛杉矶分校的Joseph G. Crompton教授及其团队发表了题为“Regenerative Immunotherapy for Cancer: Transcription Factor Reprogramming of Tumor-Specific T Cells”的综述文章，系统梳理了利用转录因子重编程技术使耗竭的肿瘤特异性T细胞恢复干细胞特性和功能的研究进展。

图1. 肿瘤特异性T细胞再生临床应用的示意图

二、T细胞分化与干性丧失

T细胞在免疫反应中扮演着至关重要的角色，其起源于骨髓中的造血干细胞。造血干细胞分化产生T细胞的前体，随后进入胸腺发育为成熟初始T细胞。在外周接触抗原后逐步分化为效应T细胞。反复的抗原刺激、抑制性信号以及肿瘤微环境中的多种因素可驱动T细胞终末分化，走向耗竭。研究发现T细胞耗竭由表观遗传介导，核心转录因子TOX在持续TCR(T cell receptor )信号和NFAT通路激活下诱导表达，并与多种抑制性受体及表观修饰因子协同作用，参与染色质重塑，最终限制T细胞的干性、增殖和效应功能。这种表观遗传介导的衰竭程序一旦建立，即使去除抗原刺激也难以逆转。因此，将患者体内耗竭的肿瘤特异性T细胞重编程，恢复其干性，是提高免疫治疗疗效的关键。

三、细胞重编程技术发展历程

早期的细胞重编程尝试包括核移植和细胞融合技术。核移植实验（如“多莉”羊的诞生）证明，终末分化细胞的细胞核在去核卵母细胞中能被重编程为全能状态，并支持完整生物体发育。细胞融合实验则显示，胚胎干细胞（ESC）能重编程体细胞核的转录状态。重要的是，利用成熟T细胞和B细胞进行的核移植实验证明，其重排的TCR（T细胞受体）和BCR（B细胞受体）基因位点带有终末分化的遗传条形码，使得在重编程前后均可对其进行追踪。

2006年，细胞重编程领域发生了范式转变。研究发现通过表达四个转录因子——Oct4、Sox2、c-Myc和Klf4（OSKM）——即可将成纤维细胞重编程为诱导多能干细胞（iPSC）。后续研究证实，该技术同样适用于成熟T细胞的重编程。早期使用慢病毒或逆转录病毒递送OSKM的效率极低（约0.00055%–0.001%）,仙台病毒（Sendai virus）系统的应用显著提高了效率（可达0.1%），且安全性更高。

图2. 利用转录因子介导将 T 细胞重编程为 iPSC 的策略

四、T细胞重编程后的分化与成熟技术

重编程产生的T-iPSC需要重新分化为成熟的、有功能的T细胞，才能用于治疗。

早期2D系统（OP9-DLL1/4共培养）：将T-iPSC与表达Notch配体DLL1/4的OP9骨髓基质细胞共培养，可诱导其向T细胞分化。此系统能产生可识别抗原的CD8+ T细胞，这些“再生”T细胞增殖能力显著增强，且不表达PD-1。但该系统存在关键缺陷：特异性低；培养周期长（4-6周）；体内持久性弱。

3D系统（人工胸腺类器官，ATO）：将T细胞前体与表达DLL1/4的MS5基质细胞混合后离心，在气-液界面培养。相比2D系统，ATO能更有效地产生具有初始表型的功能性CD8αβ T细胞，其转录组更接近天然初始T细胞。

无血清、无饲养层系统：为推进临床转化，研究人员开发了基于固定化DLL4和VCAM-1、添加特定细胞因子和小分子抑制剂的培养方案。这些系统能产生更接近外周血T细胞的CD8αβ T细胞，并通过调控表观遗传因子进一步提高分化效率。

图 3. 体外T细胞成熟策略的比较

五、T细胞重编程技术临床转化的进展与主要障碍

尽管技术路径日益清晰，但T细胞重编程技术在从实验室向临床应用转化过程中仍面临诸多挑战。目前，整个制备周期冗长，远不能满足晚期癌症患者的迫切需求。此外，高昂的成本、严格的GMP生产标准以及残留未分化细胞的致瘤风险等问题，都需要系统性的解决方案。

六、展望

转录因子重编程结合再分化技术在再生功能性肿瘤特异性T细胞和克服免疫治疗耐药性方面展现出巨大潜力。尽管在成本、时间和安全性方面仍存在诸多挑战，但一旦克服这些障碍，该策略有望大幅扩大免疫治疗的受益人群，成为抗击癌症的关键武器。

McCaw, T.R.; Restifo, N.P.; Plath, K.; Crompton, J.G. Regenerative Immunotherapy for Cancer: Transcription Factor Reprogramming of Tumor-Specific T Cells. Cancers 2025, 17, 2225.

期刊介绍

主编：Prof. Dr. Samuel C. Mok, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, USA

Cancers期刊主题涵盖癌症治疗和免疫疗法、癌症生物标志物、流行病学和预防、肿瘤微环境、癌症病因和筛查、诊断和护理、癌症分子生物学等肿瘤学领域的各个方面。目前，期刊已被SCIE、Scopus、PubMed等重要数据库收录。

2024 Impact Factor：4.8

2024 CiteScore：9.0

Time to First Decision：17.5 Days

Acceptance to Publication：2.7 Days