论文标题： Surface Functionalized Polyhydroxyalkanoate Nanoparticles via SpyTag–SpyCatcher System for Targeted Breast Cancer Treatment

论文链接：https://www.mdpi.com/1999-4923/17/6/721

期刊名：Pharmaceutics

期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/pharmaceutics

课题简介

可生物降解聚合物纳米颗粒因其优异的生物相容性和可调控的释放行为，已成为药物递送领域的研究热点。然而，如何实现纳米载体对靶细胞的精准识别与高效内化，仍是制约其临床转化的一大难题。传统表面修饰策略往往面临偶联效率低、修饰不稳定、靶向分子活性下降等问题，因此急需一种模块化、高效且生物正交的表面功能化手段。韩国仁济大学Sung Tae Kim教授团队和 延世大学Seong-Bo Kim教授团队在Pharmaceutics发表研究，首次将共价偶联系统（SpyTag-SpyCatcher）应用于聚羟基脂肪酸酯（PHA）纳米颗粒的表面功能化，以实现对乳腺癌细胞的主动靶向和高效摄取。

研究过程与结果

该研究以PHA为载体，包载抗肿瘤药物紫杉醇（PTX，paclitaxel），并制备了六组纳米制剂（含空白对照、载药对照及 4组SpyTag 体系功能化制剂），系统评估了其理化性质、稳定性、细胞摄取及细胞毒性。

（1）表面修饰成功验证与理化性质

流式细胞术和SDS-PAGE（十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳）证实，，mEGFP（单体增强绿色荧光蛋白）-SpyTag 通过脂质连接成功固定在 PHA 纳米颗粒表面，动态光散射和ζ 电位测定显示，，所有制剂的粒径在120–150 nm范围内，分布均一（PDI （多分散指数）< 0.2）。PHA纳米颗粒在不同配体修饰后均保持良好的胶体稳定性。

图1：PHA纳米颗粒在4 oC储存7天内的（a）粒径、（b）多分散系数（PDI）、（c）Zeta电位变化。

（2）体外细胞摄取

HER2（human epidermal growth factor receptor 2，人表皮生长因子受体 2）高表达（SK-BR-3）、中等表达（MCF-7）和低表达（MDA-MB-231、MCF-10A）四种细胞系进行摄取实验。结果表明，HER2 Affibody 功能化仅在 HER2 过表达的 SK-BR-3 细胞中显著增强内化，TAT 功能化在所有细胞系中均促进摄取，而双配体功能化在 HER2 高表达细胞中呈现协同效应，在 HER2 低表达细胞中因 TAT 配体密度降低而摄取效果减弱。

图 2：不同配体修饰对不同HER2表达水平细胞系摄取增强效果的差异

（3）体外细胞毒性

研究采用CCK-8法评估了载药纳米颗粒的细胞毒性。结果与摄取趋势高度一致：在SK-BR-3细胞中，F4较F3表现出更强的细胞毒性（细胞活力约9% vs 17%）；F5对所有细胞系均显示出增强的杀伤作用；双配体 F6 在 SK-BR-3 和 MCF-7 中细胞活力分别为约 35% 和 21%，体现了靶向与穿透的协同优势；而在HER2低表达细胞中，F6的细胞毒性弱于F5，进一步验证了配体密度对功能发挥的关键影响。

图3：不同配体修饰在（a）SK-BR-3、（b）MCF-7、（c）MDA-MB-231、（d）MCF-10A细胞中的细胞毒性（*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001）。

研究总结

该研究首次将生物正交的SpyTag-SpyCatcher系统应用于PHA纳米颗粒的表面功能化，构建了一种兼具主动靶向与细胞穿透能力的模块化药物递送平台。研究结果表明：

（1）HER2 Affibody功能化纳米颗粒在HER2过表达细胞中显著增强了细胞内化和细胞毒性，体现了HER2受体介导的主动靶向效果；

（2）TAT功能化纳米颗粒在所有测试细胞系中均表现出增强的细胞摄取和细胞毒性，不依赖于HER2表达水平；

（3）双配体共功能化纳米颗粒的效应呈HER2表达依赖性：在HER2过表达细胞中显示协同效应，在HER2低表达细胞中因TAT配体表面密度降低而减弱。

该研究为PHA基纳米载体作为一种多功能且有前景的下一代靶向药物递送和精准纳米医学平台提供了实验依据。

期刊介绍

主编：Patrick J. Sinko, Rutgers University, USA

期刊领域涵盖生物制药、药物递送、药物控释、药物制剂、药物靶向、药代动力学、纳米医学、药物遗传学、药物基因组学、药效学等。目前期刊已被SCIE、Scopus和PubMed等数据库收录，位列JCR“药理学与药学”学科领域Q1区。

2025 Impact Factor：6.9

2025 CiteScore：12.5

Time to First Decision：16.3 Days

Acceptance to Publication：3.3 Days

姊妹刊资讯速递：Journal of Pharmaceutical and BioTech Industry (ISSN 2813-9380)

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主编：Bozena B. Michniak-Kohn 教授，新泽西州立大学

主编寄语：Journal of Pharmaceutical and BioTech Industry（ISSN 2813-9380）是一个数字化开放获取期刊，致力于药物与生物制药领域的发现、开发、递送及生产制造。期刊旨在为学术界、产业界、监管机构以及广大公众提供知识交流与传播的平台，所有发表的文章均可在出版后立即获得无限制、免费的访问。鉴于您在相关领域的专业研究经验，诚挚邀请您及您的同事考虑向本刊投稿研究论文或综述文章。我们拥有活跃的编委团队和高效的编辑团队，将对稿件进行及时处理。所有投稿均经过同行评审，并力争在投稿后 4–6 周内向作者提供最终决定。文章在接受后将立即在线发表。如您希望了解更多有关投稿流程的信息，或有任何其他问题，欢迎随时与我们联系。期待近期能够收到您的精彩研究成果。

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