期刊名：Genes

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Genes期刊2024-2025高引文章荐读，为您提供最受欢迎的研究进展！

皮肤病（Dermatologic Diseases）是一类以皮肤、毛发及附属器结构受累为特征的异质性疾病，全球患病率约20%~30%，呈持续上升趋势。常见类型包括特应性皮炎（AD）、银屑病（PsO）、结节性痒疹（PN）及皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）等，涉及表皮屏障功能障碍、免疫微环境失衡及毛囊损伤，并与代谢综合征、肝功能障碍等系统性疾病密切相关。大规模GWAS已鉴定出数百个易感位点，富集于IL-17/IL-23信号轴、表皮分化复合体及NF-κB通路等关键网络。

尽管GWAS和测序技术极大丰富了对皮肤病遗传架构的认识，但转化应用仍面临诸多瓶颈。本期研究从多维度回应了这些挑战：在疾病关联与机制探索方面，有研究揭示了特定皮肤病与系统性疾病之间显著的共病关联及分子基础；在药物遗传学层面，多项研究分别鉴定了不同遗传变异与靶向治疗及常规药物疗效之间的关联，为分层医学提供了潜在标志物；在罕见皮肤病领域，研究发现了与疾病严重程度及治疗选择相关的高特异性遗传指标，并报道了多种新发变异及双分子诊断导致的复合表型。此外，部分研究还将视野拓展至皮肤病与更广泛生物学过程的交汇，探索了皮肤组织作为其他系统性疾病生物标志物的潜力，以及皮肤病原微生物的转录调控机制；另有研究在特定人群中评估了色素沉着相关遗传预测模型的适用性及遗传血统与自我报告表型之间的复杂关系。上述研究共同展示了皮肤病遗传学向多疾病、多人群及临床转化方向纵深发展的趋势。

1. Dysregulation of the Skin–Liver Axis in Prurigo Nodularis: An Integrated Genomic, Transcriptomic, and Population-Based Analysis

结节性痒疹中皮肤-肝脏轴的失调：一项整合基因组、转录组和基于人群的分析研究https://www.mdpi.com/2073-4425/15/2/146

文章介绍：瘙痒长期以来一直与肝功能障碍相关；然而，关于肝脏疾病与结节性痒疹（PN）之间关联的特征性数据有限，结节性痒疹是一种以严重瘙痒为特征的慢性炎症性皮肤病。因此，我们利用TriNetX（一个大型全球健康研究网络）对PN患者的肝脏合并症进行了横断面分析。该分析显示，与健康对照相比，PN患者发生肝硬化、急性和亚急性肝衰竭、炎症性肝病、慢性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、门静脉高压、脂肪肝、慢性肝被动充血以及肝细胞癌的风险更高（p < 0.001）。PN患者的肝脏疾病累积发病率约为健康对照的三倍。这些发现为探索该关联遗传机制的转化研究提供了基础。对PN患者进行的皮肤转录组学分析显示，与非病变性PN皮肤和对照皮肤相比，病变性PN皮肤中与肝衰竭相关的基因存在失调。同样，基因集变异分析（GSVA）显示，与对照皮肤相比，病变性PN皮肤中肝脏代谢、慢性肝衰竭、急性肝衰竭、胆汁淤积性肝病、多囊肝病和肝细胞癌通路的激活显著增加（p < 0.05）。随后的全基因组关联研究（GWAS）从FinnGen队列中鉴定出PN与肝脏疾病之间在AR、EDIL3、MACROD2、PCSK5、RUNX1T1、TENM4和ZEB2基因中存在共享的单核苷酸多态性（SNP）。PN患者中皮肤-肝脏轴的显著失调可能解释了肝脏合并症发病率和严重程度的增加，并有助于确定PN未来的治疗靶点。

2. PDE4 Gene Family Variants Are Associated with Response to Apremilast Treatment in Psoriasis

PDE4基因家族变异与银屑病阿普米司特治疗反应相关

https://www.mdpi.com/2073-4425/15/3/369

文章介绍：中重度银屑病的治疗包括全身性药物和生物制剂。阿普米司特是一种主要经细胞色素CYP3A4代谢的小分子药物，通过特异性抑制磷酸二酯酶4（PDE4）亚型来调节免疫系统，目前已用于银屑病和银屑病关节炎的治疗。临床试验和真实世界数据显示，银屑病患者对阿普米司特的治疗反应存在差异性，提示了个体化治疗的必要性。本研究采用候选基因和网络分析相结合的方法，在49例希腊银屑病患者中筛选与阿普米司特治疗反应相关的遗传标志物。结果显示，64个位于或邻近PDE4和CYP3A4基因的SNP、4个位于非编码RNA ANRIL、LINC00941和miR-4706中的SNP，以及33个位于14个基因中的SNP均与治疗反应相关，这些基因的蛋白产物或直接与PDE4蛋白相互作用，或构成受PDE4调节的cAMP信号通路的组分。值得注意的是，上述SNP中有56个是银屑病相关组织或细胞中相应基因的表达数量性状位点，提示这些变异可能具有因果效应。我们的分析提供了一批新的遗传变异位点，经更大规模队列验证后，有望作为预测银屑病患者对阿普米司特治疗反应的生物标志物。

3. New Genetic Markers of Skin T-Cell Lymphoma Treatment

皮肤T细胞淋巴瘤治疗的新遗传标志物

https://www.mdpi.com/2073-4425/15/3/358

文章介绍：皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）可表现为含有恶性T细胞的慢性皮肤炎症性病变，被认为是一种T细胞介导的皮肤病。CD147是一种58 kDa的细胞表面糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族成员，最初在肿瘤细胞表面被发现，可诱导基质金属蛋白酶（MMP）的合成。此外，它还能通过CD147–CD147相互作用在邻近的肿瘤成纤维细胞中发挥作用。rs8259 T/A多态性位于CD147基因的非翻译区（3′UTR）。HLA DRB11501参与不同抗原向T细胞的呈递和识别过程，可由抗原呈递细胞（包括巨噬细胞、树突状细胞和B细胞）表达。本研究旨在在一个大规模CTCL患者队列中，检测这两种多态性的基因型-表型关联，包括与治疗的关系。研究最终共纳入104例CTCL患者。针对临床科室的首次缓解治疗，患者接受了局部皮肤定向治疗、光疗和全身性治疗。从外周血白细胞中提取基因组DNA，采用蛋白酶K标准技术进行提取。通过标准PCR-限制性片段长度多态性方法检测rs8259 T/A （CD147 基因）和rs3135388（HLA DRB1*1501）多态性。结果显示，疾病严重程度（副银屑病、IA期和IB期患者 vs IIB期、IIIA期和IIIB期患者）与CD147基因型相关：AA变异在重症患者中的出现频率高出3.38倍，这反映在全身性治疗的决策上（p = 0.02，特异性0.965）。CD147多态性中的AA基因型在接受全身性治疗的CTCL患者中的出现频率是未接受该治疗患者的12倍（p = 0.009，特异性0.976）。该基因型同样与放疗相关——在接受放疗的患者中观察到的频率高出14倍（p = 0.009，特异性0.959）。在接受干扰素α治疗的患者中，AA基因型的出现频率是未接受干扰素治疗患者的5.85倍（p = 0.03，特异性0.963）。HLA DRB11501多态性与CTCL的局部皮肤定向治疗相关。该多态性的CC基因型在接受局部治疗的患者中出现的频率高出3.57倍（p = 0.008，特异性0.948）。当两种多态性联合计算时，效果更佳：AACC双基因型在重症CTCL患者中的出现频率高出11倍（p = 0.009，特异性0.977）。TACT双基因型与局部皮肤定向治疗相关（频率低0.09倍，p = 0.007，敏感性0.982）。AACC基因型在接受全身性治疗的患者中出现的频率高出8.9倍（p = 0.02，特异性0.976），在接受放疗的患者中则高出18.8倍（p = 0.005，特异性0.969）。因此，CD147和DRB1*1501多态性的AACC双基因型似乎是T细胞淋巴瘤患者疾病严重程度、全身性治疗和放疗的一个临床高度特异性标志物。尽管在制定治疗决策时基因分型结果尚不可知，也无法据此调整方案，但临床上对疾病严重程度和治疗方案的判断，很好地反映了这一复杂的T细胞相关疾病遗传背景的某些方面。

4. Effects of TMEM232 Variant on Infant Atopic Dermatitis According to Maternal Factors

根据母体因素分析TMEM232变异对婴儿特应性皮炎的影响

https://www.mdpi.com/2073-4425/15/11/1446

文章介绍：特应性皮炎（AD）由遗传易感性与环境因素之间的相互作用所致。跨膜蛋白232（TMEM232）是与AD密切相关的基因之一。本研究旨在基于母体因素（包括过敏性疾病史和对Der f的致敏情况），探讨AD与TMEM232基因变异之间的关联。我们开展了一项候选基因关联研究，研究对象来自儿童哮喘和过敏性疾病起源队列。结果显示，TMEM232基因的一个单核苷酸变异rs17132261被发现与AD显著相关。携带rs17132261野生型等位基因（C）的受试者总IgE水平高于携带变异型等位基因（T）的受试者。多因素逻辑回归分析显示，TMEM232基因多态性与一岁婴儿AD风险增加之间存在统计学显著关联。此外，rs17132261与有母体过敏性疾病史的婴儿总IgE升高相关。当母亲有过敏性疾病史或对Der f致敏时，CC基因型组患AD的风险高于CT和TT基因型携带者。我们的研究结果表明，TMEM232风险等位基因与母体因素相结合，可升高总IgE水平，这可能是AD的潜在危险因素。

5. The Antidepressant Sertraline Modulates Gene Expression and Alternative Splicing Events in the Dermatophyte Trichophyton rubrum: A Comprehensive Analysis

抗抑郁药舍曲林调节皮肤癣菌红色毛癣菌的基因表达和可变剪接事件：一项综合分析

https://www.mdpi.com/2073-4425/16/2/146

文章介绍：皮肤癣菌病是一种常见的角化组织真菌感染，主要由丝状真菌红色毛癣菌引起。舍曲林是一种具有抗真菌活性的抗抑郁药，已被证明对该菌具有治疗潜力。阐明舍曲林的作用效应，有助于深入理解其作用机制以及真菌对该药的适应性反应。差异基因表达和可变剪接是真菌适应不同环境条件的重要方式。本研究旨在全面分析在亚抑制浓度舍曲林条件下培养的红色毛癣菌中可变剪接事件及其生物学意义。通过对舍曲林处理后的红色毛癣菌进行转录组测序分析，以检测可变剪接事件。RNA-seq分析结果显示，舍曲林影响了红色毛癣菌多个基因的转录和转录后事件，其中包括编码转录因子、激酶和外排泵的基因。在各类可变剪接事件中，内含子保留最为常见。舍曲林处理12小时后，丝氨酸/精氨酸蛋白激酶mRNA转录本中内含子-3的保留水平较对照组显著升高。该新亚型所产生的推测蛋白将部分缺失其磷酸转移酶结构域。这些发现揭示了舍曲林的潜在作用机制，并提示了红色毛癣菌对该药的适应性途径。

6. Association of +67 G/A and -426 T/C Polymorphism in Eotaxin (CCL11) Gene with Psoriasis Phenotypes

Eotaxin（CCL11）基因+67 G/A和-426 T/C多态性与银屑病表型的关联

https://www.mdpi.com/2073-4425/16/3/288

文章介绍：目前已鉴定出多个与银屑病相关的基因靶点，其中部分正在作为潜在治疗靶点进行探索，CCL11即为其一。本研究旨在验证Eotaxin基因（CCL11，位于17q21.3）上的单核苷酸多态性+67 G/A和-426 T/C与银屑病（作为一种免疫性皮肤病）发生发展及临床表型之间的可能关联，并评估其与潜在合并症的关系。研究共纳入460例银屑病患者作为病例组，以及167名年龄和性别分布相似、无个人和/或家族慢性皮肤病史的健康对照者，进行病例对照和基因型-表型关联分析。通过标准PCR、限制性酶切分析和水平电泳方法，从提取的DNA中检测Eotaxin基因的两种多态性。结果显示，在两个多态性位点上，CCL11基因型频率在病例组和对照组之间均无显著差异。在+67 G/A多态性中，点滴状银屑病患者的AA基因型频率显著高于斑块状银屑病患者（p = 0.006）。银屑病患者中A等位基因与个人过敏史显著相关（p = 0.02），同时该等位基因也与银屑病家族史显著相关（p = 0.00008）。在男性中，-426 T/C多态性的T等位基因与银屑病晚发（40岁以后）风险增高相关（p = 0.0007）。当评估两种多态性的双基因型组合时，我们观察到有和无过敏家族史的男性之间双基因型分布存在显著差异（Pdg = 0.0005），有和无患病兄弟姐妹者之间亦存在显著差异（Pdg = 0.03）。在女性银屑病患者中，-426 T/C多态性的TT基因型在合并糖尿病病史者（p = 0.001）以及同时合并心血管疾病和糖尿病病史者（p = 0.00005）中风险更高。双基因型组合分析显示，有和无糖尿病病史者之间双基因型差异极显著（Pdg = 0.0002），有和无心血管疾病合并糖尿病病史者之间双基因型差异亦极显著（Pdg = 0.000001）。CCL11被认为是负责免疫反应发生和发展的基础趋化因子之一。基于本研究结果，我们认为+67 G/A CCL11多态性可作为特定亚组银屑病患者中的基因调节因子。

7. Several Proinflammatory Genes’ Variability and Phenotypes of Atopic Dermatitis in Czech Adult AD Patients

捷克成年特应性皮炎患者中多个促炎基因的变异与表型特征

https://www.mdpi.com/2073-4425/16/6/703

文章介绍：特应性皮炎的发病机制复杂，涉及皮肤屏障功能障碍、免疫应答改变、IgE介导的超敏反应以及多种环境因素等多个方面。关于皮肤屏障功能障碍，已有大量遗传改变被报道，这种遗传易感性与特应性皮炎的表型可能相关。本研究将五个促炎基因中的多个多态性与AD患者的特定表型进行关联分析。共纳入89例无亲缘关系的捷克（高加索）AD患者，对五个促炎基因多态性（血管紧张素原AGT M235T、AGT-6 G/A、TNF-α-238 G/A、TNF-β Fok1、IL-6-174 C/G和IL-6-596 G/A）进行基因分型，采用PCR和限制性酶切分析。表型方面评估了患者的性别、年龄、个人及家族特应性史、吸入性和食物过敏史以及其他复杂疾病史。结果显示，AGT M235T多态性与前臂经皮水分丢失测量值显著相关（p = 0.02）。TNF-α-238 G/A的AG基因型与糖尿病家族史的风险关联是其他家族史因素的6倍（p = 0.02）。IL-6-174 G/C多态性与甲状腺疾病家族史相关，GG基因型患甲状腺疾病家族史的风险是其他基因型的10倍（p = 0.004），该结果特异性很高（0.914）。IL-6-596 G/A的GG基因型同样与甲状腺疾病家族史相关，结果一致（p = 0.004）。此外，IL-6-174 G/C的G等位基因与甲状腺疾病家族史相关（p = 0.03）。在男性AD患者中，AGT M235T基因的MM基因型与食物过敏相关（p = 0.004），该结果敏感性很高（0.833）。男性AD患者的心血管疾病家族史与AGT-6 G/A变异相关，A等位基因在有心血管疾病家族史的患者中出现的频率高出6倍（p = 0.02，敏感性和特异性分别为0.700和0.735）。糖尿病家族史与TNF-β Fok1多态性相关，B1等位基因在有糖尿病家族史的男性AD患者中出现的频率高出近6倍（p = 0.02），敏感性高（0.85）。在女性AD患者中，AGT M235T多态性与前臂TEWL测量值显著相关：MM基因型携带者中位数为25（范围4–61），MT基因型中位数为10（范围0.3–39），TT基因型中位数为5（范围3–40），p = 0.003。AGT-6 G/A多态性与湿疹发病年龄相关，AG基因型在最低年龄组（0–7岁）中的风险是最年长组（18岁以上）的近9倍（p = 0.02），该结果特异性高。我们在特应性皮炎患者免疫系统细胞因子信号传导领域的研究结果与全基因组关联研究一致。我们认为，成本效益高且操作简便的PCR检测可能是临床实践中快速、高效获取有效遗传信息的最佳方法。

8. A Series of Patients with Genodermatoses in a Reference Service for Rare Diseases: Results from the Brazilian Rare Genomes Project

罕见病参考服务中心的一组遗传性皮肤病病例：巴西罕见基因组项目的结果

https://www.mdpi.com/2073-4425/16/5/522

文章介绍：遗传性皮肤病是一类临床表现累及皮肤及其邻近组织的遗传性疾病，虽然每种疾病单独罕见，但构成了一大类异质性较强的疾病群体，约占遗传性疾病的15%。本文报告了巴西罕见基因组项目在2021年至2023年间，通过全基因组测序对某罕见病参考中心的遗传性皮肤病患者进行研究的结果。这是一项回顾性病例系列研究，数据包括性别、首次在医院评估时的年龄、家族史、临床表现和分子检测结果。本工作确诊的疾病包括外胚层发育不良（6例）、鱼鳞病（4例）、白化病（4例）、结节性硬化症（4例）和色素失禁症（3例），另有11例其他罕见散发病例。男女比例为17:16，近亲婚配者占6/33（18%），首次评估年龄范围为新生儿至26岁（中位年龄13.65岁）。阴性结果为3/33（9%），新发变异占17/41（41.4%），7/30（23%）初始呈现双分子诊断，其中3例证实为复合表型。本研究不仅报道了14个基因（BLM、CACNA1B、EDA、ELN、ENG、ERC6、EVC2、PNPLA1、PITCH1、PORCN、SIN3A、TP63、TYR和WNT10B）中的17种新变异，还识别出3例因双重诊断导致的不典型临床表现，并首次在人类中证实了SDR9C7基因的c.454C>T变异（此前仅报道于犬）为人鱼鳞病的致病原因

9. A Genome-Wide Association Study in Psoriasis Patients Reveals Variants Associated with Response to Treatment with Interleukin-17A Pathway Inhibitors

银屑病患者全基因组关联研究揭示与IL-17A通路抑制剂治疗反应相关的变异

https://www.mdpi.com/2073-4425/16/10/1187

文章介绍：银屑病目前采用靶向IL-17A信号通路的生物制剂进行治疗，该通路在免疫应答和角质形成细胞过度增殖中发挥重要作用。这类药物包括IL-17A和/或其与IL-17F异二聚体的抑制剂（司库奇尤单抗、依奇珠单抗和比美吉珠单抗）以及IL-17RA受体抑制剂（布罗利尤单抗）。尽管这些药物安全且高效，但患者之间的治疗反应存在显著差异，部分原因可归因于患者的遗传背景，因此亟需寻找预测治疗反应的药物遗传学标志物。本研究纳入88例接受IL-17A信号通路抑制剂治疗至少6个月的希腊患者，根据银屑病面积和严重程度指数的变化，将患者分为应答者和无应答者，共对730,000个变异位点进行基因分型，并分析与3个月和6个月治疗反应的关联。分析鉴定出21个与治疗反应相关的变异，经Bonferroni校正后仍具有统计学显著性。这些变异包括位于蛋白质编码基因（TP63、NRG1、SCN8A、TAF9、TMEM9、SMIM36、SYT14、BPIFC、SEZ6L2、PCARE）中的变异，以及基因间区和长链非编码RNA内含子区变异。通过计算机模拟分析评估了这些变异的功能意义，其中数个变异被提示与免疫过程相关。值得注意的是，rs11649499的状态与3个月时达到完全临床缓解相关，该变异可能影响参与银屑病发病的关键脂质介质。本全基因组关联研究鉴定出一批新变异位点，经更大规模人群验证后，可作为预测患者对IL-17A通路靶向药物反应的生物标志物。

Genes期刊介绍

主编：Selvarangan Ponnazhagan, The University of Alabama at Birmingham, USA

期刊主题涵盖了与DNA、RNA、染色体、基因、遗传学和多组学相关的所有内容。下设18个栏目，从人类、动物、植物、微生物、分子遗传、种群进化和高新技术等多个角度全方位审视遗传学和基因组学的前沿研究，目前已被SCIE (Web of Science)、Scopus、PubMed、MEDLINE等数据库收录。