研究背景：

5,6-二氢苯并[h]喹啉骨架作为一类重要的氮杂芳香体系，广泛存在于天然产物、合成药物、功能材料和农用化学品中，展现出卓越的生物活性。然而，传统构建5,6-二氢苯并[h]喹啉骨架的方法，往往依赖于过渡金属催化、强酸/碱条件或分步反应，存在原子经济性低、官能团兼容性有限、操作繁琐或环境不友好等问题。因此，发展步骤简洁、经济和具有广泛底物适应性的合成新方法，一直是合成化学家追求的目标，也对相关功能分子的高效创制具有重要意义。

文章概述：

针对上述挑战，宜春学院药学院张昌源副教授课题组近期在Advanced Synthesis & Catalysis 上发表了一项创新工作。该研究首次利用三氟甲磺酸酐（Tf₂O）作为高效、温和的活化试剂，成功实现了烯胺酮、酰基乙腈与乙酸铵的三组分一锅法串联环化反应，为5,6-二氢苯并[h]喹啉类化合物的合成提供了一条简洁、高效的新路径。该方法无需任何过渡金属或外加氧化剂，通过Tf₂O对烯胺酮的独特活化作用，原位生成高反应性的乙烯基亚胺中间体，进而触发与酰基乙腈、铵盐发生[3+2+1]环化反应，一步构建目标杂环骨架。该策略不仅展现出优异的官能团耐受性和广泛的底物普适性，而且根据烯胺酮结构（环状或链状）的差异，实现发散性合成，分别专一性地获得5,6-二氢苯并[h]喹啉或三取代吡啶类产物，展示了良好的合成可调控性。结合机理实验与中间体分离，研究团队清晰阐明了Tf₂O在该级联反应中的关键作用机制。

图文导读：

本研究基于作者前期在Tf₂O活化烯胺酮化学中的积累，创新性地将其拓展至三组分反应体系。如图1所示，与传统依赖过渡金属或强酸/碱促进的合成路径不同，该工作利用Tf₂O作为烯胺酮的高效活化试剂，实现了烯胺酮、酰基乙腈与乙酸铵的一锅法[3+2+1]环化反应，高效构建了具有重要生物活性的5,6-二氢苯并[h]喹啉骨架，为这类杂环的合成提供了新的“非金属”策略。

图1.研究思路与反应设计

作者以环状烯胺酮1a和苯甲酰乙腈2a为模板底物，对反应条件进行了细致优化（图2）。研究发现，溶剂效应对反应效率影响显著，1,2-二氯乙烷（DCE）效果最佳。碱的筛选表明DABCO能有效促进反应，而无机碱如叔丁醇钾则导致产率下降。温度实验证明100℃为最佳反应温度，可获得93%的高收率。此外，原料比例和Tf₂O当量也至关重要，偏离优化条件均会导致产率降低。

图2.反应条件优化

在最优条件下，作者系统考察了酰基乙腈和烯胺酮的普适性（图3）。对于酰基乙腈组分：反应对芳环上带有不同电子效应取代基（如甲基、甲氧基、卤素、三氟甲基等）的底物均表现出良好的耐受性，产率优良（78%-95%）。值得注意的是，邻位取代的底物由于空间位阻产率有所下降。该体系不仅适用于芳香底物，也能兼容杂环（如呋喃、噻吩）和脂肪族酰基乙腈，以良好至优秀的产率得到相应产物（76%-96%）。放大实验（1.0 mmol规模）仍能以81%的收率获得目标产物，体现了该方法潜在的实用价值。对于烯胺酮组分：多种取代的环状烯胺酮（含甲基、甲氧基、卤素等）都能顺利参与反应，以62%-97%的产率得到目标5,6-二氢苯并[h]喹啉。有趣的是，当使用链状烯胺酮作为底物时，反应可以实现三取代吡啶化合物的构建，尽管产率相对较低（30%-78%）。这展示了该反应体系在合成不同氮杂环方面的潜力。此外，产物中氰基基团可被高效地选择性转化为酰胺或醛基，为后续功能分子的修饰提供了便利（图4）。

图3.底物普适性研究

图4.产物3aa选择性化学转化

通过巧妙的控制实验，研究者揭示了可能的反应机理（图5）。关键突破在于分离得到了1,2-加成中间体6，并证明其在Tf₂O和DABCO存在下可与乙酸铵顺利环化生成最终产物。这一发现排除了1,4-加成路径的可能性。机理推测始于Tf₂O对烯胺酮的活化，生成高活性的乙烯基亚胺三氟甲磺酸盐中间体，随后经历酰基乙腈的亲核加成、消除，以及与醋酸铵的二次加成-环化过程，最终构筑目标产物。另外，Tf₂O和DABCO在促进最终环化步骤中扮演了不可替代的角色。

图5 控制实验和反应机理研究

总结：

本研究成功开发了一种Tf₂O介导、无需过渡金属参与的三组分串联环化反应，实现了从简单易得的烯胺酮、酰基乙腈和醋酸铵出发，高效、高选择性合成5,6-二氢苯并[h]喹啉类化合物。该策略具有操作简单、底物适用范围广、官能团耐受性好、可规模化以及具有发散性合成能力等突出优点。深入的机理研究阐明了Tf₂O活化引发的乙烯基亚胺中间体途径，为理解此类转化提供了清晰的理论依据。该工作不仅为苯并喹啉及其类似物的构建提供了一种新颖、实用的合成工具，也进一步拓展了烯胺酮化学和Tf₂O活化策略在复杂杂环合成中的应用边界，有望在药物发现和功能材料开发中发挥价值。

作者信息：

张昌源，宜春学院药学院，副教授，硕士研究生导师。2015年获广东工业大学化学工程与技术专业工学硕士学位，师从陈迁教授，2018年获华南理工大学有机化学专业理学博士学位，师从祝诗发教授。主要从事有机合成方法学应用于药物活性分子结构修饰及其活性研究，主持国家自然科学基金2项，江西省教育厅项目2项，横向课题1项，以第一作者或通讯作者发表SCI论文11篇，授权发明专利2项。课题组网站链接：https://www.x-mol.com/groups/Zhang_Changyuan

张晓涵，宜春学院2023级药学硕士研究生，研究兴趣包括三氟甲磺酸酐介导烯胺酮环化反应和基于构建化合物的生物活性研究。以第一作者在Organic Letters发表研究型论文1篇。

该项目研究获得国家自然科学基金（22361045；21901223）、宜春学院科研启动经费和宜春学院药学院的大力支持，谨此感谢。

论文信息：

Tf2O-mediated Multi-component Reactions of Enaminones with Acylacetonitriles and Ammonium Acetate to Access 5,6-Dihydrobenzo[h]quinolines

Xiaohan Zhang,a Yanqing Zou,a Caini Liang,a Suhui Gong,a Yan Xie,a Lulu Chen,a Yucai Jiang,b Leiqing Fu,a and Changyuan Zhang*

Advanced Synthesis & Catalysis

DOI:10.1002/adsc.70267

原文链接：https://doi.org/10.1002/adsc.70267

期刊简介：

Advanced Synthesis & Catalysis是有机化学、有机金属化学和应用化学领域最具影响力的期刊之一。该期刊重点发表学术和工业领域关于高效、实用和环境友好的有机合成的新成果，因而具有较高的影响力。主要涉及领域及方向包括：有机化学、无机化学、有机金属化学、绿色化学、均相催化、多相催化、有机催化、酶催化、不对称催化、多相催化、有机合成、不对称合成、合成方法、负载型催化剂和配体设计等。