研究背景

遗传性视网膜疾病是一种以光感受器退行性病变为主要特征的疾病，常导致严重的视力丧失[1]。越来越多的证据表明，光感受器纤毛的结构或功能缺陷是导致此类疾病的主要原因之一[2]。

文章概述

近日，山东师范大学冉杰教授和南开大学/山东师范大学周军教授受邀撰写了题为“Ciliary defects in inherited retinal diseases”的综述。该论文系统性阐述了光感受器的结构与功能，总结了由纤毛相关基因突变引起的主要遗传性视网膜疾病类型，并对靶向纤毛的新型治疗策略进行了评估，为相关疾病的临床干预提供了新的理论视角 。

光感受器外节是一种高度特化的纤毛，由数百个堆叠的扁平膜盘组成，是光电信号转换的主要场所^[3]。为了维持视觉功能，这些膜盘需要经历持续的自我更新，这意味着每天有数以百万计的视蛋白和脂质分子必须沿着光感受器纤毛的轴丝进行运输^[4]。这种高强度的物质代谢与运输负荷使得光感受器对纤毛内运输缺陷极为敏感。该综述详细阐述了纤毛功能障碍导致光感受器退化的四大核心病理机制，包括纤毛内运输受损与蛋白质错误定位、纤毛过渡区完整性受损、外节膜盘形态发生与堆叠的异常，以及由此引发的内质网应激与炎症（图1）。这些动态平衡的失调在非综合征型（如视网膜色素变性、Leber先天性黑朦）以及综合征型（如Bardet-Biedl综合征）遗传性视网膜疾病的发生与发展中发挥重要作用^[5]。

图1.遗传性视网膜疾病中纤毛相关基因的定位与功能

鉴于纤毛在这些生理病理过程中的核心作用，靶向修复纤毛缺陷已成为具有潜力的治疗策略。该论文进一步系统总结并展望了当前的干预策略，重点评估了基因治疗（包括AAV介导的基因补充疗法、CRISPR/Cas9基因编辑技术以及新兴的脂质纳米颗粒递送mRNA技术）和靶向纤毛动态的小分子药物疗法。该论文强调，未来不仅需要克服特定结构内突变蛋白的选择性清除等技术挑战，还应将机制探索与基因组学研究相结合，以便开发出个性化的诊疗策略。

参看文献

Hanany M, Rivolta C, Sharon D. Worldwide carrier frequency and genetic prevalence of autosomal recessive inherited retinal diseases. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(5): 2710-2716.

Bujakowska KM, Liu Q, Pierce EA. Photoreceptor cilia and retinal ciliopathies. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2017;9(10).

Nachury MV, Mick DU. Establishing and regulating the composition of cilia for signal transduction. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019;20(7): 389-405.

Spencer WJ, Lewis TR, Pearring JN, Arshavsky VY. Photoreceptor discs: Built like ectosomes. Trends Cell Biol. 2020;30(11): 904-915.

Serpieri V, DAbrusco F, Valente EM. The relevance of primary cilia in neurological disorders. Lancet Neurol. 2025; 24(9): 763-775.

作者简介

周军，南开大学/山东师范大学生命科学学院教授，博士生导师，国家杰出青年基金获得者，泰山学者领军人才。主要研究研究组织器官发育过程中的细胞骨架调控机制与信号转导网络，并探索人类重大疾病的发病机理及新型诊疗策略。

冉杰，山东师范大学生命科学学院教授，博士生导师，泰山学者青年专家。主要研究纤毛在视网膜形态建立、疾病及衰老过程中的作用机制，并致力于为视网膜退行性疾病探索与开发新型靶向干预策略。

论文信息

Ciliary defects in inherited retinal diseases

Guizhi Guo, Lin Li, Jun Zhou, Jie Ran

Advanced Genetics

DOI:10.1002/ggn2.202500066

原文链接：

https://doi.org/10.1002/ggn2.202500066

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