帕金森症（Parkinson’s Disease, PD）是一种以运动障碍为主要临床症状的神经退行性疾病。在已确诊的帕金森病人中，运动皮层与纹状体脑区间活动去耦合（decoupling，即耦合降低）已被广泛报道，并且与病人的运动表现下降相关；但这一现象背后的环路细胞机制及其与运动障碍的因果关系仍然未知。

近日，中国科学院上海有机化学研究所（生物与化学交叉研究中心）何凯雯课题组在Advanced Science期刊发表了题为“Behavior- and Cell Type-Specific Cortico-Striatal Decoupling in a Parkinson’s Disease-Like Mouse Model”的研究论文，追踪了在帕金森症早期阶段，运动行为相关的运动皮层与纹状体脑区间耦合的变化情况，发现特定行为相关的运动皮层与纹状体去耦合先于行为异常出现，同时是相关行为异常的驱动因素，并揭示了这种去耦合现象的细胞类型特异性与多巴胺依赖的机制。（拓展阅读：何凯雯课题组相关研究进展，详见“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：Nat Commun｜张耀阳/何凯雯团队合作揭示阿司匹林调控蛋白质降解的双重新机制；Prog Neurobiol︱何凯雯课题组发现miR-34a在成年小鼠海马体中新功能：调控沉默突触与突触可塑性；EMBO J︱何凯雯课题组发现皮层中小清蛋白阳性PV神经元功能受时间和睡眠调控）

针对技术上的限制，作者首先在小鼠同侧半脑的初级运动皮层（M1）与纹状体（Striatum）区同时表达钙指示蛋白并植入光纤，建立了基于光纤光度法（fiber photometry)观测脑区间耦合的方法学；该方法学被证明能具有细胞类型特异性的分辨率：能分别标记纹状体表达D1受体的dMSN或表达D2受体的iMSN（图1 B）；还能够区分不同的行为范式相关的耦合模式（图1 C-G）。有趣的是，dMSN与iMSN在小鼠执行挖掘行为（digging behavior）时的运动皮层-纹状体耦合中参与程度不同（图1 G）。

图1. 基于光纤光度法的方法学的建立

接着作者引入了脑注射α突触核蛋白（α-Synuclein/α-Syn）预制原纤维（pre-preformed fibril，PFF）的PD小鼠模型；该模型的优势在于病理发展窗口期较长，便于捕捉异常出现的最早时间。作者发现，PFF小鼠的挖掘行为相关的运动皮层-纹状体耦合随着病理进展逐渐下降（图2C-H），去耦合现象最早出现在注射造模后两个月（month post-injection，Mpi）时；其另一舔舐行为（licking behavior）相关的两脑区耦合则无明显变化（图2J-M）。

图2.PFF小鼠出现特定行为相关的运动皮层-纹状体脑区间去耦合

无独有偶，PFF小鼠也表现出挖掘行为的异常（挖掘的持续时间与频率），但在造模后三个月后才出现（图3 A-B）且与耦合相关（图3 C）；值得注意的是，挖掘行为相关的去耦合出现在两个月。

图3. PFF小鼠表现出挖掘行为异常，且与耦合相关

进一步地，作者通过光遗传学扰乱正常小鼠（图4 IV上）或增强PD病理小鼠（图4 IV下）中的脑区间耦合后观察对于挖掘行为的影响，证明了去耦合与挖掘行为异常的因果关系。

发挥方法学的独特优势，作者阐明了PFF小鼠中去耦合现象主要由dMSN特异性介导，与iMSN无关（图4 V）。此外，左旋多巴给药以回补PFF小鼠脑内多巴胺水平，能够挽救其去耦合及挖掘行为缺陷，说明去耦合可能是多巴胺不足所导致的（图4 V）。

图4.论文主要发现总结图

文章结论与讨论，（未来）启发与展望

综上，作者利用基于光纤光度法的方法学，首次对运动皮层-纹状体去耦合这一PD临床来源的现象进行了表征，并揭示了其与运动障碍的因果关系及机制。该研究的发现也提示了，特定行为相关的运动皮层-纹状体去耦合，可能是一个适用于运动症状潜伏期PD诊断的潜在生物标记物。后续研究者可探究在其他脑区或PD动物模型上的情况。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.20251367

论文通讯作者为中国科学院上海有机所交叉中心何凯雯研究员，第一作者为博士毕业生姚旭然，课题组成员刘洋，郑纬彤，黄茂清亦有重要贡献。课题受到国家自然科学基金、中国科学院及上海市科委的资助。

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