铁死亡（Ferroptosis）是一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的细胞程序性死亡形式，研究表明其在肿瘤治疗、神经退行性疾病及急性器官损伤等多种病理过程中具有重要作用。传统观点普遍认为，活性氧（ROS）的升高是推动铁死亡发生的关键驱动力，因此“清除ROS”几乎成为铁死亡抑制剂筛选中的默认标准。然而，这一线性认知是否足以解释细胞在复杂氧化环境中的真实反应，仍缺乏系统性验证。

2026年1月27日，来自暨南大学、浙江大学爱丁堡大学联合学院及湛江中心人民医院的研究团队在Advanced Science 发表研究论文“ERM Inhibition Confers Ferroptosis Resistance through ROS-Induced NRF2 Signaling”，从细胞骨架调控的角度，对氧化剂与铁死亡之间的关系提出了新的理解框架。研究表明，适度、可控的ROS上升并非必然促发铁死亡，反而可激活细胞内源性的抗氧化适应程序，从而延缓铁死亡进程，为组织器官损伤干预提供了新的分子靶点和策略。

ERM（Ezrin-Radixin-Moesin）蛋白家族是连接细胞质膜与肌动蛋白骨架的经典分子，在细胞迁移、形态维持及肿瘤转移中发挥重要作用。该研究首次发现，ERM蛋白的活化状态直接影响细胞对铁死亡的敏感性。研究人员通过小分子抑制剂NSC305787或NSC668394抑制ERM蛋白的磷酸化活化，从而干扰其对肌动蛋白微丝（F-actin）的调控，诱导细胞骨架的轻度重塑。这一结构性扰动并未引发剧烈氧化应激，而是伴随一次幅度有限的ROS升高。该ROS信号足以氧化并促进KEAP1降解，从而解除其对转录因子NRF2的抑制，使NRF2稳定并转位入核。核NRF2随后诱导HMOX1等细胞保护基因的表达，增强细胞的氧化还原缓冲能力，限制脂质过氧化反应，最终表现为对Erastin诱导铁死亡的显著耐受。这表明，ERM-肌动蛋白轴并非被动参与铁死亡，而是作为一个可调节的“力学—氧化”接口，决定细胞对脂质过氧化压力的响应方式。

在疾病相关模型中，该机制同样具有调控作用。在顺铂诱导的急性肾损伤小鼠模型中，NSC305787处理显著改善肾功能指标，减轻组织损伤，并伴随HMOX1上调及脂质过氧化标志物4-HNE的降低。在新生小鼠脑片缺氧缺糖模型中，ERM抑制同样表现出稳定的组织保护效应，提示该通路在多种铁死亡相关损伤场景中具有普遍意义。

图1. ERM-Actin-ROS-NRF2-HMOX1信号轴调控铁死亡

值得注意的是，研究人员并未将该现象局限于ERM抑制本身。通过系统测试多种低剂量ROS诱导剂（包括DMNQ、tBOOH、H?O?及Elesclomol等），研究发现，只要ROS信号处于低浓度区间，这类化合物同样能够激活NRF2-HMOX1轴并有效延缓铁死亡。这一结果提示，化合物的“可控氧化”， 代表一类此前未被传统铁死亡抑制剂评估体系纳入的潜在方向。

该研究从细胞骨架结合蛋白出发，建立了ERM-Actin-ROS-NRF2-HMOX1的完整调控链条，揭示机械结构变化如何被转译为氧化还原适应信号。更重要的是，该工作突破了“诱导ROS上升的小分子化合物必然促铁死亡”的单向认知，强调氧化信号的剂量、持续时间及细胞适应能力，才是决定细胞命运的关键变量。

这一发现不仅为铁死亡抑制剂的筛选与分类提供了新的视角，也提示在未来的药物开发与疾病干预中，有必要系统评估候选化合物的ROS诱导特性及其浓度依赖性的毒物兴奋效应（Hormesis），而非仅关注其直接抗氧化能力。

图2. ROS诱导剂如“双刃剑”，既可触发铁死亡，也可强化抗氧化防御

暨南大学生命科学技术学院黄俊祺副研究员、浙江大学爱丁堡大学联合学院Chew Ting Gang副教授、湛江中心人民医院庞丽娟教授及郭允苗副研究员为共同通讯作者。中山大学附属第三医院何容涵副主任医师为本研究提供了关键指导。硕士研究生乔梦浩、周丽群为文章共同第一作者。硕士研究生周敏华、方宇对项目作出了突出贡献。

原文链接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202513310

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