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含二氟甲基（-CF₂-）结构的有机分子在药物化学、农用化学品及功能材料领域具有不可替代的应用价值，二氟甲基的引入可有效调控分子的脂溶性、代谢稳定性与生物活性。而氘代二氟甲基（-CF₂D-）官能团凭借独特的同位素效应，在药物代谢机制研究、新药研发及追踪分子反应路径等方向具备重要应用前景。然而，目前高效、高选择性的烯烃双（氘）二氟甲基化合成方法十分匮乏，缺乏通用、便捷的试剂体系，极大限制了氘代含氟有机化合物的规模化合成与应用，开发新型双（氘）二氟甲基化试剂与高效催化体系具有重要的科研价值与应用意义。

近日，上海大学张志坤团队依托铜/光氧化还原双催化体系，成功开发出一类全新的2-CF₂H(D)-苯并咪唑盐试剂平台，为烯烃的双（氘）二氟甲基化反应提供了通用、高效的全新合成策略，相关研究成果发表于《ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION》，论文第一作者为上海大学博士研究生张亚洲。该研究突破了传统氟化试剂功能单一、氘代修饰难度大、反应选择性差的技术瓶颈，首次将苯并咪唑盐衍生物应用于烯烃的双（氘）二氟甲基化修饰，构建了条件温和、适用性广、官能团耐受性优异的催化反应体系。

该研究核心创新在于设计并合成了系列2-CF₂H(D)-咪唑鎓盐功能化试剂，充分结合铜催化的精准键活化优势与光氧化还原催化的温和反应特性，构建协同双催化体系，高效实现了各类烯烃的双氘二氟甲基化转化。相较于传统氟化、氘代氟化技术，该试剂平台兼容性极强，（如图1）可适配取代烯烃、杂环烯烃等多种底物类型，兼容羟基、氨基、酯基、卤素等多种敏感官能团，有效解决了传统反应体系官能团耐受性差、底物适用范围窄的难题。

图1 活化烯烃的双二氟甲基化

针对此前比较有挑战的烷基烯烃，该团队在略微调整条件后，成功实现了一系列烷基烯烃的双二氟甲基化，以41%-69%的产率得到了产物5a-5u（如图2）。该体系对苯基、吗啉基、氨基、氯甲基、溴甲基、醛基、呋喃基、吡啶基、酰胺等多种官能团展现了优异的耐受性，并能构建带有二氟甲基的四级碳中心（5o）。多个药物分子和天然产物衍生的烯烃也成功实现了后期官能团化（5p-5u）。

图2 非活化烯烃的双二氟甲基化

后续他们又对复杂分子的底物进行了烯烃氘代二氟甲基化的探究，使用氘代试剂，能以中等至良好的分离产率得到了目标产物，并可以保持较高的氘代率（如图3）。使用2a-d（99% D）合成了Sotalol和Dipivefrine的另一类潜在生物电子等排体6w和6x，产率分别为67%和75%，氘代率仍能保持在99%。此外，该反应也适用于1.0 mmol规模的合成。之后，通过一系列机理探究实验，他们提出了可能的反应机理（如图4）。

图3 复杂分子的双（氘）二氟甲基化

同时，该双催化体系反应条件温和，无需高温高压、强氧化剂/还原剂等苛刻条件，可见光驱动的反应模式绿色高效，大幅降低了氘代含氟化合物的合成成本与操作难度。通过精准调控催化配比、光源参数与反应介质，该体系可实现目标产物的高选择性合成，有效规避副反应发生，为制备高纯度双氘二氟甲基化功能分子提供了可靠方案。

图4 可能的反应机理

该工作开发的咪唑鎓盐试剂平台，不仅丰富了二氟甲基化、氘氟甲基化试剂体系，弥补了双氘二氟甲基化合成技术的短板，也为含氟氘代药物中间体、功能含氟材料的精准合成提供了全新思路。此外，铜/光氧化还原双催化的协同策略，也为其他惰性烯烃的精准氟修饰、同位素修饰反应提供了通用的设计范式，对推动含氟同位素有机合成化学的发展具有重要指导意义。

期刊介绍

Angewandte Chemie是全球化学领域最具影响力的顶级期刊之一，由Wiley出版，创刊于1887年，最新影响因子为16.9。